李 麗

進展性缺血性卒中(Progressive ischemic stroke,PIS)是指卒中發(fā)生 1w內(nèi)神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征逐漸進展或呈階梯式加重,其病死率和致殘率均較一般性卒中為高,屬于難治性腦卒中,近來受到國內(nèi)外學者的廣泛關注。然而由于目前其病因和發(fā)病機制仍未有定論,故而治療效果不佳。缺血性卒中的主要病理過程是凝血和纖溶。本研究通過對我們近年來收治的 40例進展性缺血性卒中患者血漿纖維蛋白原(Fibrinogen,Fib)和 D-二聚體(D-dimer)水平的動態(tài)觀察,來分析缺血性卒中患者體內(nèi)凝血、纖溶的變化,探討導致卒中進展的原因和機制,尋找可以預警卒中患者早期進展的預測因子,對于評估 PIS的病情進展、確定治療方案及判斷預后有重要的臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料及入組標準 研究對象為2008年10月～2009年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性卒中患者,所有患者均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的缺血性卒中的診斷標準[1],發(fā)病時間≤24h,均為首次發(fā)病,并經(jīng)頭部 CT或 MRI所證實。所有患者在入院時及住院 7d、14d、21d,應用斯堪地那維亞量表(SSS)評分。排除標準：(1)起病 24h后入院的患者;(2)合并腦出血的患者;(3)入院時有嚴重意識障礙或存在嚴重合并癥而不能配合神經(jīng)功能評定的患者;(4)心源性腦栓塞患者;(5)伴有心血管病(包括心房顫動、深靜脈血栓形成、急性心肌梗死等)的患者;(6)入院時合并急慢性感染、風濕及免疫系統(tǒng)疾病者;(7)合并腫瘤、外傷的患者;(8)合并血液系統(tǒng)疾病、嚴重肝、腎、呼吸系統(tǒng)疾病等的患者。進展性缺血性卒中的診斷標準[2]：入院后至7d內(nèi)患者病情仍進行性或階梯式加重,癱瘓肢體肌力較入院時下降 2級或 2級以上,或 Scandinavian卒中量表(SSS)評分語言障礙下降≥3分或意識評分或運動評分降低≥2分,復查頭部 CT排除梗死后出血,發(fā)生其他新的梗死灶或因嚴重的感染、發(fā)熱、心功能不全所致的病情進展。根據(jù)以上標準,選取進展性缺血性卒中組患者 40例,其中男 24例,女 16例,年齡 38～78歲,平均 56.2±8.98歲;隨機選取同期住院的完全性缺血性卒中組患者 50例,男 31例,女 19例,年齡 40～80歲,平均 56.8±8.54歲;兩組的年齡、性別構(gòu)成比和既往病史等無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。以上兩組組成病例組。健康對照組40例,為同期我院健康體檢者,其中男 23例,女 17例,年齡 39～79歲,平均 57.1±9.32歲,既往無高血壓、糖尿病、心臟病等心腦血管病史,且肝腎功能檢查正常者。對照組與病例組的年齡、性別構(gòu)成比等無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

1.2 研究方法與觀察指標

1.2.1 標本檢測 病例組于發(fā)病 24h內(nèi)、入院第 3天、第 7天、第 14天、第 21天分別于清晨抽空腹肘靜脈血 1.8m l,注入含有 0.109mol/L枸櫞酸鈉0.2ml的密封硅化玻璃試管內(nèi),同時取血 3ml送檢BS、LDL、HDL、肝腎功等。健康對照組于清晨抽取空腹肘靜脈血 1.8ml,依病例組同樣處理,同時取血3m l送檢 BS、LDL、HDL、肝腎功等。抽血后 2h內(nèi)進行檢測。血漿纖維蛋白原的測定是使用日本 SYSMEX公司生產(chǎn) CA-6000的全自動凝血分析儀,采用Clauss凝固法原理測定,試劑為上海太陽生物技術有限公司生產(chǎn)的纖維蛋白原含量測定試劑盒。血漿D-二聚體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測,試劑為希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司提供的 D-二聚體 +標準血漿試劑盒。

1.2.2 觀察指標 進展性卒中組和完全性卒中組分別于發(fā)病 24h內(nèi)、7d、14d、21d進行 SSS評分并記錄。

1.3 統(tǒng)計學方法 計量資料以均數(shù) ±標準差表示,用 SPSS12.0軟件進行統(tǒng)計學分析。定性資料進行獨立的兩組二分類資料的卡方檢驗;多個樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較用q檢驗,兩獨立樣本的比較用 t檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 進展性缺血性卒中組與完全性卒中組、正常對照組患者入院時一般情況及危險因素比較(見表1)。進展性卒中組與完全性卒中組患者在年齡、性別構(gòu)成比、吸煙、酗酒、高血壓病、糖尿病、冠心病、高膽固醇血癥及入院時神經(jīng)功能缺損評分等方面的比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。病例組與正常對照組在年齡、性別構(gòu)成比等方面比較差異亦無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 進展性與完全性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損評分的比較(見表2)。病程第 7天和第 14天進展性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損的程度比完全性卒中組要嚴重(P＜0.01),3w時神經(jīng)功能的恢復情況較完全性卒中組差(P＜0.01)。

表1 正常對照組、完全性及進展性缺血性卒中組一般情況及危險因素比較

2.3 正常對照組、進展性和完全性缺血性卒中組患者血漿 Fib含量的比較(±s,g/L)(見表3)。完全性缺血性卒中組在發(fā)病 24h內(nèi)其血漿纖維蛋白原水平明顯升高達高峰,與正常對照組相比有顯著性差異(P＜0.01),在第 3天時呈下降趨勢,第 7天時降至正常。進展性卒中組在發(fā)病 24h、第 3天、第7天其血漿 Fib水平均明顯高于完全性卒中組(P＜0.01),進展性卒中組發(fā)病 24h內(nèi)血漿 Fib水平較完全性卒中組升高更明顯(P＜0.01),第 3天時達最高峰,第 7天時下降,第 14天時降至正常。

2.4 正常對照組、進展性和完全性缺血性卒中組患者血漿 D-dimer含量的比較(±s,μg/L)(見表4)。完全性缺血性卒中組在發(fā)病 24h、3d其血漿 D-dimer水平明顯高于正常對照組(P＜0.01),第 3天時升高達高峰,但第 7天時即迅速下降至接近正常水平;進展性卒中組血漿 D-dimer水平在發(fā)病 24h內(nèi)、第 3天、第 7天均較完全性卒中組明顯升高(P＜0.01),進展性卒中組血漿 D-dimer水平自發(fā)病 24h開始即呈進行性升高的趨勢,于第 7天時達最高峰,第 14天時迅速降至正常。

表2 進展性與完全性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損評分比較(±s)

表2 進展性與完全性缺血性卒中組神經(jīng)功能缺損評分比較(±s)

與完全性卒中組比較 △P＜0.01

組別 例數(shù) 入院 24h內(nèi) 第 7天 第14天 第 21天進展性卒中組完全性卒中組40 50 31.6±7.5 30.8±7.1 19.8±4.3△32.5±7.8 23.5±6.1△38.9±8.7 30.5±6.4△42.9±9.2

表3 正常對照組、進展性和完全性卒中組患者血漿Fib含量的比較(±s,g/L)

表3 正常對照組、進展性和完全性卒中組患者血漿Fib含量的比較(±s,g/L)

與正常對照組比較▲P＜0.01;與完全性卒中組比較★P＜0.01;與進展性卒中 24h內(nèi)比較●P＜0.01;與完全性卒中 24h內(nèi)比較#P＜0.01

組別 例數(shù) 24h內(nèi) 第 3天 第 7天 第 14天 第 21天進展性卒中組完全性卒中組正常對照組40 50 40 5.29±1.26★4.58±1.09▲2.88±0.67 6.08±1.56★ ●3.87±0.86▲ #2.88±0.67 4.89±1.18★2.91±0.68 2.88±0.67 2.92±0.71 2.86±0.64 2.88±0.67 2.90±0.69 2.89±0.66 2.88±0.67

表4 正常對照組、進展性和完全性卒中組患者血漿 D-dimer含量的比較(±s,μg/L)

表4 正常對照組、進展性和完全性卒中組患者血漿 D-dimer含量的比較(±s,μg/L)

與正常對照組比較●P＜0.01;與完全性卒中組比較▲P＜0.01

組別 例數(shù) 24h內(nèi) 第 3天 第 7天 第 14天 第 21天進展性卒中組完全性卒中組正常對照組40 50 40 336.15±75.61▲289.46±69.12●201.18±48.69 449.18±102.89▲378.46±80.16●201.18±48.69 579.16±138.42▲208.52±49.91 201.18±48.69 211.49±47.88 204.44±46.51 201.18±48.69 207.46±48.64 201.98±46.09 201.18±48.69

3 討 論

據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計進展性缺血性卒中發(fā)生率大約為缺血性卒中的 20%～40%,國外統(tǒng)計大約為 9.8%～43%[3]。由于其機制不清,故而處理棘手,致殘率和死亡率均較高。而且由于患者往往是于住院治療期間病情加重,難以取得患者和家屬的理解,嚴重者甚至導致醫(yī)患糾紛的發(fā)生。

關于 PIS的病因和發(fā)病機制,目前尚未完全闡明。多數(shù)的研究認為與發(fā)病早期的血壓下降、脈壓差過小、糖尿病等有關[4]。然而一些針對性措施的采用對于 PIS預后的改善并不樂觀。因此,闡明其可能的病因和發(fā)病機制,尋求能早期預測卒中進展的預測因子則顯得尤為重要。

血液在血管內(nèi)正常的流通而沒有血流淤滯和阻塞的發(fā)生是防止發(fā)生血栓栓塞性疾病的關鍵,保持體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡是維持血液正常流通的關鍵,任何一方面的功能紊亂都可能與血栓性疾病的發(fā)生有關。缺血性卒中是臨床最常見的血栓栓塞性疾病,其主要的病理生理過程就是凝血和纖溶的失衡。纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ,是凝血系統(tǒng)中最主要的成分,它是由肝臟分泌的分子量為340kD的蛋白,是一種急性期反應蛋白,作為纖維蛋白的前體,它同時也是凝血活化的標志物,在血液凝固中起重要作用[5]。纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體,纖維蛋白單體互相交聯(lián)形成纖維網(wǎng),將血液的有形成分包繞其中,形成牢固的血栓。同時,纖維蛋白原是血小板聚集的重要介質(zhì),它通過與血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合而介導血小板的粘附、聚集[6,7];纖維蛋白原還可通過細胞間粘附分子-1(ICAM-1)與血管內(nèi)皮結(jié)合導致血管痙攣[8];同時它作為血漿中最大的鏈狀蛋白,增加了血漿和全血的粘度,促進了紅細胞的聚集[9]。以上凝血活性的增強均促進了血栓的發(fā)生。有研究顯示,當 Fib濃度高于 3.03g/L時,發(fā)生心肌梗死和卒中的風險增高近 2倍[10]。本研究顯示完全性卒中組發(fā)病 24h內(nèi)、3d其血漿 Fib的水平明顯高于正常對照組,而進展性卒中組在發(fā)病 24h、3d、7d又較完全性卒中組明顯增高(P＜0.01),提示在腦血栓形成時體內(nèi)存在凝血功能的明顯亢進,在進展性卒中時上述變化更為明顯,血漿 Fib的升高促進了血栓在血管內(nèi)的進一步擴大和發(fā)展,造成動脈血管的進一步阻塞和側(cè)支循環(huán)的閉塞,導致了卒中的進展。血栓形成后,由于機體的自我保護機制,體內(nèi)的組織性纖溶酶原激活物(t-PA)、單鏈尿激酶和因子Ⅻ等激活纖溶酶原,使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,從而導致自發(fā)性的血栓溶解和繼發(fā)性纖溶活性增高。D-二聚體是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的一種特異性的終末產(chǎn)物,血漿 D-二聚體增高表明機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活,是繼發(fā)性纖溶亢進的敏感和特異的指標[11]。一般來說,體內(nèi)新形成的血栓在 30min內(nèi)即開始自溶,交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下溶解,D-二聚體含量增高。研究資料表明,缺血性腦血管病患者血漿 D-二聚體水平明顯增高[12]。D-二聚體能沉積于血管壁,直接損傷血管內(nèi)膜;同時,還能促進血小板粘附和聚集,使血液處于高凝狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn),完全性缺血性卒中患者急性期血漿 D-二聚體水平較對照組明顯升高(P＜0.01),而 PIS組患者又較完全性卒中組明顯升高,提示在腦梗死患者體內(nèi)急性期存在凝血功能的增強,同時又存在著繼發(fā)性纖溶活性的亢進,而且在進展性卒中上述變化更明顯,提示在 PIS患者體內(nèi)存在更嚴重的血液的凝固和纖溶功能的失常,導致了血栓的進展。

本研究對缺血性卒中患者血漿 Fib水平進行了動態(tài)觀察,發(fā)現(xiàn)完全性卒中患者血漿 Fib水平發(fā)病第 1天即達到高峰,然后逐漸下降,第 7天降至正常;而 PIS組患者血漿 Fib水平在發(fā)病 24h較完全性卒中組明顯升高,第 3天達高峰,然后逐漸下降,第14天降至正常,提示纖維蛋白原的過度增高容易引起卒中的進展。血漿中過量 Fib轉(zhuǎn)化為纖維蛋白和其他降解產(chǎn)物附著在狹窄的血管壁上形成附壁血栓,Fib水平越高,附著的血栓就不斷擴大,進一步加重了血管的狹窄,減少了梗死區(qū)及其周圍缺血半暗帶的血供,導致卒中的進展、臨床病情的加重。

凝血和纖溶是相輔相成的。本研究亦觀察了血漿 D-dimer水平在缺血性卒中發(fā)生時的動態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)完全性卒中患者 D-dimer升高的高峰是在發(fā)病后第 3天,較纖維蛋白原的高峰要晚,提示在腦血栓形成時,雖然存在著繼發(fā)性纖溶活性的改變,但繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)的顯著激活晚于凝血系統(tǒng)的活化,故而在急性期纖維蛋白的形成超過其溶解,這種變化持續(xù)時間較長,從而促進了局部血栓的形成。本研究還觀察到在完全性卒中患者血漿 D-dimer水平在第 3天達到高峰,第 7天就已降至正常,而進展性卒中組發(fā)病 24h內(nèi)血漿 D-dimer水平較完全性卒中組明顯升高,并呈進行性升高,一直維持于高水平,于第 7天達到高峰,提示由于進展性卒中患者體內(nèi)存在血栓不斷形成的過程,導致纖溶活性亦一直維持于相應的高水平,所以 D-dimer水平的持續(xù)升高是反應血栓進展的特異而敏感的指標。

本研究還顯示,由于卒中進展,導致進展性卒中組的神經(jīng)功能缺損的進行性加重,并且早期恢復不良,其SSS評分明顯低于完全性卒中組,致殘率增高。Turaj等[13]亦發(fā)現(xiàn),缺血性卒中發(fā)病時 Fib水平較高的患者 1年病死率為 45.7%,而 Fib水平正常者為 31.2%,表明Fib水平增高的缺血性卒中患者預后更差。

本研究結(jié)果顯示,在進展性缺血性卒中患者體內(nèi)存在著凝血和纖溶的嚴重失衡,血漿纖維蛋白原和 D-二聚體水平的增高在進展性卒中的發(fā)病過程中具有重要的作用,與其病情進展密切相關。通過對腦梗死患者血漿纖維蛋白原和 D-二聚體水平的動態(tài)觀察,有助于早期預測卒中的進展,從而采取針對性的措施 ,阻止卒中進展,改善臨床預后。

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