龔 鐳,陸 健

(南京醫(yī)科大學附屬無錫第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇無錫,214000)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)簡稱潰結(jié),是直腸和結(jié)腸的一種慢性非特異性的炎癥性疾病。潰瘍性結(jié)腸炎的病因目前還不明確,與其可能有關(guān)的因素包括感染、遺傳、免疫、飲食、環(huán)境及精神心理因素[1-3]。越來越多的的研究表明腸道細菌在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過程中占有一席之地[4-7]。無菌大鼠不會患潰瘍性結(jié)腸炎,但是一旦將細菌引入腸道,大鼠就有可能出現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎[8-10]。研究人員還發(fā)現(xiàn)在潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道中,一些促進腸道炎癥產(chǎn)生的有害細菌,如擬桿菌屬、埃希氏桿菌的濃度較高,同時還伴有雙歧桿菌屬、乳酸桿菌[11-13]等腸道益生菌濃度的下降。不少數(shù)據(jù)亦顯示潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道細菌濃度高于正常人群,并且和疾病的嚴重程度成正比[14],同時細菌的組成也與常人不同,作者稱之為腸道菌群失調(diào),這會促進腸道炎癥的產(chǎn)生[15],因此,使用抗菌藥物改變腸道細菌的濃度和組成可能會對潰結(jié)的治療有利。20多年來,醫(yī)學界使用過多種抗菌藥物輔助治療活動期慢性潰瘍性結(jié)腸炎,但療效不一,為可靠的評價抗菌藥物在潰結(jié)治療中的地位,作者對前瞻性臨床試驗的研究作Meta分析,報告如下。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

應用計算機檢索抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)文獻。檢索所選用的資料來源有Medine數(shù)據(jù)庫(1966年-2009年 06月)、Embsae數(shù)據(jù)庫(1980年-2009年06月)、Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT注冊數(shù)據(jù)庫(2009年)、美國國立醫(yī)學圖書館網(wǎng)站PubMed(2009年06月)和國內(nèi)各種文獻數(shù)據(jù)庫(2009年06月)。檢索主題詞為抗菌藥物(antibiotics OR antimicrobial OR antibacterial)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)、隨機對照試驗(randomized controlled trial)。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準:(1)設(shè)立安慰劑或空白對照的平行設(shè)計的隨機、對照、雙盲試驗。

(2)研究對象:均為潰瘍性結(jié)腸炎患者,包括輕、中、重度。根據(jù)T ruelove和Witts[16]的嚴重度分級,以及Baron的內(nèi)鏡下分級標準作為診斷依據(jù):0級為黏膜正常;Ⅰ級為黏膜充血,血管模糊;Ⅱ級為黏膜有接觸性出血;Ⅲ級為黏膜有自發(fā)性出血;Ⅳ級為黏膜可見大小不等的潰瘍。有明確的治療期限及觀察終點,以臨床及結(jié)腸鏡下表現(xiàn)改善與否作為療效評估的依據(jù):①完全緩解:每天排成形大便≤3次,無血便,體溫正常,潰瘍性結(jié)腸炎的全身癥狀消失,實驗室檢查大致正常,結(jié)腸鏡下及活檢組織的顯微鏡下表現(xiàn)均無急、慢性炎癥的證據(jù);②部分緩解:以上各點均有不同程度的改善,但未達到完全緩解;③病情無變化:即治療前后臨床及結(jié)腸鏡下均無明顯改變;④病情惡化:治療后臨床及結(jié)腸鏡下表現(xiàn)進一步加重。本研究只將患者分為治療有效和治療無效,治療有效包括完全緩解和部分緩解,治療無效包括治療后病情無變化或惡化。

(3)所有受試者在試驗前未接受其他藥物治療,在試驗過程中,抗菌藥物均作為潰結(jié)的輔助治療藥物,聯(lián)合激素和/或氨基水揚酸類治療。

1.2.2 文獻排除標準:非隨機研究;觀察性綜述;綜述;研究對象不符合納入標準;抗菌藥物單獨治療潰瘍性結(jié)腸炎;無研究終點指標的資料,低質(zhì)量研究。

1.3 資料提取

對檢索收集到的文獻,分別由兩人通過閱讀文獻的標題、摘要,排除明顯不符合納入標準的試驗后,對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文,以確定是否真正符合納入標準,并進行交叉核對納入試驗的結(jié)果,對于難以確定是否納入的試驗,通過討論解決分歧。摘錄內(nèi)容:受試者一般特征(年齡、性別)、試驗細節(jié)設(shè)計(隨機分組序列的產(chǎn)生方法、對照組的設(shè)定、盲法的設(shè)定、退出與失訪的情況)、干預措施(抗菌藥物的名稱、劑量、給藥方式、治療時間)、對潰瘍性結(jié)腸炎的定義、診斷標準、臨床緩解的定義等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

對入選本研究的 RCT采用 Jadad評分標準[17-18]進行質(zhì)量評價,主要項目包括隨機分配、盲法設(shè)置、退出、失訪等指標。Jadad評分標準是5分制標準,≤2為低質(zhì)量研究,≥3為高質(zhì)量研究。文獻由兩名研究者獨立進行質(zhì)量評價,評分出現(xiàn)差異時經(jīng)討論決定。

1.5 統(tǒng)計分析方法

對數(shù)據(jù)合并分析采用Mantel-Haenszel方法(固定效應模型)和/或 DerSimonian-Laird方法(隨機定效應模型),計算采用Cochrane國際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件。計算試驗組和對照組的優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及 95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),應用Q檢驗衡量各研究之間的異質(zhì)性,若同質(zhì)性較好,即P>0.05時,用固定效應模型進行分析,反之,如果異質(zhì)性檢驗有顯著統(tǒng)計學差異,即P<0.05時則用隨機效應模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻132篇,經(jīng)過篩查共有11篇RCT文獻,其中9項研究[19-27]符合本研究的入選標準(表1),另外2項研究一項[28]由于不是以臨床和內(nèi)鏡下緩解為觀察終點而被排除,一項[29]沒有盲法設(shè)計被排除。9項研究中有1項研究[27]試驗組和對照組中除潰瘍性結(jié)腸炎患者外,均包含一定數(shù)量的克羅恩病患者,作者僅納入潰瘍性結(jié)腸炎的患者做研究。這9項試驗的研究對象一致,有關(guān)活動期慢性潰瘍性結(jié)腸炎的定義明確,診斷標準、方法一致,臨床緩解的定義基本相同,各試驗的干預、對照方法闡述清楚,病例的基線資料可比,雖樣本大小不一,但統(tǒng)計方法正確,對結(jié)果的解釋合理。

表1 入選研究的基線特征

本研究共納入449例潰瘍性結(jié)腸炎患者,包括輕、中、重型,其中223例接受了抗菌藥物的治療,226例為安慰劑對照。所使用的抗菌藥物包括萬古霉素、甲硝唑、妥布霉素、妥布霉素加甲硝唑、環(huán)丙沙星、利福昔明、阿莫西林+四環(huán)素+甲硝唑,給藥方式為口服和靜滴,聯(lián)合治療潰結(jié)的藥物包括激素、激素+氨基水揚酸。在抗菌藥物組中18例(8%)使用萬古霉素,19例(8.5%)使用甲硝唑,42例(19%)使用妥布霉素 ,19例(8.5%)使用甲硝唑+妥布霉素,101例(45%)使用環(huán)丙沙星,14例(6.5%)使用利福昔明,10例(4.5%)使用阿莫西林+四環(huán)素+甲硝唑,療程為5天～6月?？咕幬锝M的臨床緩解率為75.3%,安慰劑組的臨床緩解率為59.2%。

2.2 Meta分析結(jié)果

作者首先對9項原始研究進行meta分析(圖1),試驗組223例,對照組 226例。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.22,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結(jié)果認為,抗菌藥物輔助治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,在臨床緩解率上具有顯著性差異(P=0.0004),抗菌藥物組相對于安慰劑組OR值為2.09(1.39,3.12)。9項研究的漏斗圖沒有明顯的不對稱,提示沒有較大的偏倚(圖2)。

圖1 抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析森林圖

圖2 抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的偏倚漏斗圖

在后續(xù)隨訪研究中,有5篇文獻[19-21,26,27]提及隨訪時出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如中毒性巨結(jié)腸、危及生命的腸道大出血等。作者對其再次進行了亞組分析(圖3)。試驗組119例,對照組117例。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.90,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結(jié)果認為,抗菌藥物與安慰劑組相比,在嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)幾率上無統(tǒng)計學差異(P=0.25)。OR值為0.62(0.27,1.40)。5項研究的漏斗圖有較明顯的不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚(圖4)。

圖3 抗菌藥物預防潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)癥出現(xiàn)的療效meta分析森林圖

圖4 抗菌藥物預防潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)癥出現(xiàn)的療效偏倚漏斗圖

2.3 敏感性分析

2.3.1 抗菌藥物短期輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的meta分析:作者僅納入抗菌藥物短期輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的8項研究[19,20,22,23-27],排除了一項研究[21]。共納入366例患者,試驗組185例,對照組181例。Meta分析結(jié)果見圖5。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.19,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結(jié)果認為,抗菌藥物短期輔助治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,其效果具有顯著性差異(P=0.004),OR值為1.93(1.24,3.01)。8項研究的漏斗圖沒有明顯的不對稱,提示沒有較大的偏倚(圖6)。

2.3.2 口服抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的meta分析:作者納入給藥方式為口服的6項研究[19,21,22,24,25,27],排除了3項研究[20,23,26]。共納入316例患者,試驗組156例,對照組160例。Meta分析結(jié)果見圖7。異質(zhì)性檢驗顯示 P=0.24,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結(jié)果認為,口服抗菌藥物輔助治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,其效果具有顯著性差異(P<0.0001)。OR值為2.71(1.67,4.40)。6項研究的漏斗圖見圖8,可見有較明顯的不對稱,提示可能存在一定的偏倚,尤其是發(fā)表偏倚。

圖5 抗菌藥物短期治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析森林圖

圖6 抗菌藥物短期治療潰瘍性結(jié)腸炎的偏倚漏斗圖

2.3.3 靜脈使用抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析:作者納入給藥方式為靜滴的3項研究[20,23,26],排除了6項研究[19,21-22,24-25,27]。共納入 133例患者,試驗組67例,對照組66例。Meta分析結(jié)果圖9,異質(zhì)性檢驗顯示 P=0.96,提示各研究之間同質(zhì)性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結(jié)果(Test for overall effect)認為,靜脈使用抗菌藥物輔助治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎與安慰劑相比,其效果沒有顯著性差異(P=0.84),OR值為1.08(0.50,2.32)。

圖7 口服抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的meta分析森林圖

3 討 論

目前有不少的臨床RCT研究抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效,但是各項研究對潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標準、臨床緩解的定義以及療效評估等不盡相同,其結(jié)果也有爭議,有些研究顯示抗菌藥物輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎有助于提高其臨床緩解率,有些研究卻顯示抗菌藥物沒有明顯效果。

作者的9項原始研究一共收集試驗組病例223例,對照組226例。Meta分析綜合檢驗結(jié)果(Test for overall effect)表明,與安慰劑相比較,抗菌藥物治療組的活動期UC在臨床誘導緩解率方面,高于前者,統(tǒng)計學處理有顯著性差異(P=0.0004;OR:2.09;95%CI:1.39,3.12)。由此可見,抗菌藥物在誘導活動期UC臨床緩解方面,其效果應當肯定。但是,也必須看到抗菌藥物治療的有限性,其地位應當居于皮質(zhì)類固醇和氨基水楊酸類制劑之后。

圖8 口服抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的偏倚漏斗圖

圖9 靜脈使用抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta森林圖

敏感性分析也是評價抗菌藥物治療UC療效重要方法。作者對8項短期使用抗菌藥物治療UC的研究作了敏感性分析。短期治療的定義時間為5～14 d,排除了一項治療時間為180天的研究。分析顯示,抗菌藥物短期治療活動期UC與安慰劑相比,在臨床誘導緩解率上有顯著性差異(P=0.004;OR:1.93;95%CI:1.24,3.01)。作者也根據(jù)給藥方式不同作了相應的敏感性分析,發(fā)現(xiàn)了不同的給藥途徑產(chǎn)生的結(jié)果不一樣。給藥方式為口服的6項研究的敏感性分析結(jié)果顯示,活動期UC口服組與安慰劑組比較,口服抗菌藥物治療在臨床誘導緩解率方面優(yōu)于安慰劑組,統(tǒng)計學比較具有顯著性差異(P<0.0001;OR:2.71;95%CI:1.67,4.40)。但是,對其所作的漏斗圖有較明顯的不對稱,提示可能存在偏倚,尤其是發(fā)表偏倚。與此同時,作者也對靜滴給藥方式的3項研究作敏感性分析,發(fā)現(xiàn)靜脈使用抗菌藥物治療活動期UC與安慰劑組相比較,在臨床誘導緩解率方面沒有統(tǒng)計學顯著性差異意義(P=0.84;OR:1.08;95%CI:0.50,2.32)。6項給藥方式為口服的研究中,只有2項研究顯示抗菌藥物治療UC沒有明顯療效,OR值(2.74)比9項原始研究的OR值(2.09)大;相比之下,給藥方式為靜滴的3項研究均顯示抗菌藥物治療潰瘍性結(jié)腸沒有明顯療效,敏感性分析結(jié)果也支持這一結(jié)論。這就說明口服抗菌藥物可能更有助于UC的臨床出現(xiàn)誘導緩解,而靜脈使用抗菌藥物治療可能無效。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)與與偽膜性腸炎治療情況很相似。在偽膜性腸炎的治療中,應用口服甲硝唑或萬古霉素療效明顯高于靜脈用藥。實際上,Campieri[30],Gionchetti[31]等曾經(jīng)提出過抗菌藥物治療活動性UC時,經(jīng)口給藥方式可能比較合適。應用的抗菌藥為應當是作用于腸道,且不為腸道吸收者;不主張采用靜脈給藥途徑使用抗菌藥物治療UC。究其原因,可能是靜脈用藥過程中,抗菌藥物在腸道內(nèi)難以達到有效濃度。需要指出,靜脈用抗菌藥物治療慢性UC的研究目前只有3個,且均為小樣本臨床試驗。所以,對此尚難以過早定論,還有待進一步臨床試驗及綜合分析。

作者還對抗菌藥物防治UC并發(fā)癥的作用作了分析。作者的資料中有5篇文獻進行了后續(xù)隨訪研究,隨訪的項目中概括了中毒性巨結(jié)腸、腸道大出血等危及生命的嚴重并發(fā)癥。進一步的meta分析結(jié)果顯示,抗菌藥物與安慰劑組相比,活動期UC相關(guān)的嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率組間比較無統(tǒng)計學顯著差異(P=0.58;OR:0.78;95%CI:0.33,1.87)。

綜上所述,作者的Meta分析表明,抗菌藥物治療活動期UC可以提高臨床誘導緩解率,在聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療時尤其明顯。在療程上,短期使用抗菌藥物即可以促進獲得誘導緩解,但長期使用抗菌藥物治療UC是否更有利于提高UC的臨床誘導緩解和維持緩解還有待更多的RCT研究證實。在給藥方式上,口服抗菌藥物在臨床誘導緩解方面顯著優(yōu)于靜脈給藥途徑。但是,就UC并發(fā)癥的防治而言,抗菌藥物的效果與對照組比較無顯著性差異。

盡管作者的Meta分析特別注重文獻的質(zhì)量問題,在分析上也盡量做到多方面多角度,但仍具有一定的局限性。這主要表現(xiàn)在:①本研究雖然采取了廣泛的檢索策略,但對于尚未發(fā)表的研究文獻,作者無法獲取。所以,不能排除潛在的發(fā)表偏倚。②本研究雖然對meta分析作了漏斗圖比較,但是漏斗圖的對稱與不對稱目前還沒有證實的確切定義,判斷主要通過視覺的觀察。眾所周知,視覺觀察本身就具有主觀性,不同觀察者之間解釋結(jié)果可能不盡一致。目前雖然有幾種統(tǒng)計學方法檢測和評判研究效應與樣本大小之間的關(guān)系,如回歸分析或排列校正分析,但是這些方法的特異性、適用性以及有限性方面存在爭論,而RevMan 4.2軟件沒有提供任何有效的檢驗方法。③由于在期刊中發(fā)表的文獻原始資料羅列不可能十分詳盡,因此難以對年齡、性別、病變范圍及病程等因素進一步作分層分析。當然,目前也還未見到因為這些因素而影響研究結(jié)果的報道。④本研究所納入的文獻未提及藥物副作用和成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA),故也缺乏這一方面的Meta分析。

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