董 正,范益民,劉曉東,王宏勤

肺癌是全球性疾病死亡的主要原因之一,腦部是其常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位之一,有報(bào)道肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)30%～50%。腦轉(zhuǎn)移病人預(yù)后極差,自然中位生存期僅1個(gè)月。由于大多數(shù)化療藥物不能通過(guò)血腦屏障,放射治療被認(rèn)為是有效的治療方法。為進(jìn)一步提高療效,化療藥物聯(lián)合全腦放療治療引起人們重視。2004年7月—2007年3月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院胸外科收治的53例肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤病人分別采用單純?nèi)X放療、卡莫司汀聯(lián)合全腦放療、替莫唑胺化聯(lián)合全腦放療治療,并進(jìn)行對(duì)照分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 53例腦轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶均為經(jīng)病理或影像學(xué)證實(shí)的肺癌,增強(qiáng)CT或磁共振成像(M RI)顯示顱內(nèi)占位病變,且病灶未經(jīng)手術(shù)或放化療。病人卡氏肺癌評(píng)分(KPS)≥50分以上。治療常規(guī)行血常規(guī)、血生化、胸部 X線片、CT、頸部腹部彩超以及心電圖檢查,部分晚期病人行全身骨單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層儀(ECT)檢查。53例中男36例,女17例,年齡18歲～81歲,中位年齡為58歲。其中小細(xì)胞肺癌26例,非小細(xì)胞肺癌27例。診斷腦轉(zhuǎn)移時(shí),均有不同程度的顱內(nèi)壓增高或(和)神經(jīng)受壓癥狀。隨機(jī)分為全腦放療組(A組,10例)、全腦放療+卡莫司汀組(B組,19例)、全腦放療+替莫唑胺組(C組,24例)。3組間資料比較具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較例

1.2 治療方法 3組病例均采用6 MV X線或60Coγ線雙側(cè)令顱對(duì)穿照射,于模擬機(jī)下設(shè)野,給予200c Gy/次,5次/周。B組于放療第1天始給予卡莫司汀125 mg/d,溶于5%葡萄糖液或生理鹽水500 mL中0.5 h內(nèi)靜脈輸入,連用3 d,28 d重復(fù),(2～3)周期。C組于放療第 1天始給予卡莫司汀200 mg/d,溶于5%葡萄糖液或生理鹽水500 mL中0.5 h內(nèi)靜脈輸入,連用5 d。28 d重復(fù),(2～3)周期。上述各組化療前0.5 h給予20%甘露醇或地塞米松靜脈輸注等輔助治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按WHO療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少4周以上,無(wú)新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退超過(guò)50%,至少維持4周以上,且無(wú)新病灶出現(xiàn);無(wú)變化(NC):腫瘤消退不足50%,或增大不足25%;病變進(jìn)展(PD):腫瘤增大超過(guò)25%,或出現(xiàn)新的病灶。其中 CR和PR為緩解,NC和PD為無(wú)緩解。

1.4 隨訪方法 所有病例在治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次,采用門診、信函、電話等方式。隨訪內(nèi)容包括胸部X線片、顱腦CT或M RI頸部腹部彩超,部分病人行全身骨掃描。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,差異檢驗(yàn)用Log-rank法。兩組近期療效比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

53例病人治療前均有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征,治療結(jié)束后各組臨床緩解率,中位生存期均有不同程度增加。

2.1 腫瘤臨床緩解率(見(jiàn)表2) 3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.390,P＞0.05),可以認(rèn)為3組之間的有效率不同。進(jìn)一步采用Bonferroni的方法進(jìn)行兩兩比較,A組與B組和C組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而B(niǎo)組與C組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 3組肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床緩解率比較 例

2.2 中位生存期(見(jiàn)圖1) 經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),3組之間中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.564,P＜0.001)。由生存曲線可知,A組與B組、A組與C組之間中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而B(niǎo)組與C之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 3組肺癌腦轉(zhuǎn)移中位生存期比較

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移癌為顱內(nèi)常見(jiàn)腫瘤,發(fā)生率為25%～40%,其中肺癌腦轉(zhuǎn)移占64%。肺癌腦轉(zhuǎn)移以多發(fā)轉(zhuǎn)移為主,常伴有顱內(nèi)壓迫癥狀,危及病人生命,嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。全腦放療是目前肺癌腦轉(zhuǎn)移有效的姑息治療手段之一,它能夠減輕顱內(nèi)壓癥狀,并延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移癌病人的中位生存期,由于肺癌腦轉(zhuǎn)移病人多為晚期或大多原發(fā)灶未控制,故單純腦部放療的作用仍然有限(中位生存期僅5個(gè)月)。近10年來(lái),CT、M RI研究顯示顱腦轉(zhuǎn)移瘤使局部血腦屏障部分破壞,同時(shí)全身化療也可使顱腦及其他部位病變得到一定控制,因而化療的使用能進(jìn)一步提高腦轉(zhuǎn)移瘤的生存期。近年來(lái),有一定研究前景的是替莫唑胺加全腦照射治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究。替莫唑胺是一種新型的化療藥,利用度較好,能較好地通過(guò)血腦屏障。開(kāi)始主要用于腦膠質(zhì)瘤的治療,一項(xiàng)單藥治療腦膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床研究顯示其有較高的總生存率。腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療加替莫唑胺口服化療,明顯增加了治療療效、延長(zhǎng)了生存時(shí)間。隨后的研究表明,替莫唑胺在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中也有療效。MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究顯示單藥使用有效。而希臘雅典的一項(xiàng)關(guān)于28例腦轉(zhuǎn)移治療后復(fù)發(fā)病人,經(jīng)替莫唑胺治療以后,也取得了較好的療效。本文也證明了替莫唑胺在增強(qiáng)放療療效中的作用(中位生存期延長(zhǎng)為12個(gè)月),它的加入比常規(guī)放療取得了更好的客觀有效率。但目前該藥價(jià)格昂貴多數(shù)病人難以接受?？就∈且环N廉價(jià)腦腫瘤化療藥物,同替莫唑胺一樣易于透過(guò)血腦屏障,影響DNA復(fù)制殺傷腫瘤細(xì)胞。廣泛應(yīng)用于腦腫瘤的化療,且臨床證實(shí)使用安全。本研究采用卡莫司汀加全顱放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移與單獨(dú)全顱照射對(duì)比分析,中位生存期由5個(gè)月提高到11個(gè)月。本研究結(jié)果顯示,卡莫司汀聯(lián)合全腦放療組、替莫唑胺化療聯(lián)合全腦放療組的臨床緩解率和中位生存期比單純?nèi)X放療組均有所提高,但兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之,卡莫司汀聯(lián)合全腦放療,替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療提高了肺癌腦轉(zhuǎn)移病人的臨床癥狀緩解率和中位生存期。且卡莫司汀聯(lián)合全腦放療較替莫唑胺聯(lián)合全腦放療療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,為臨床治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤提供了一種經(jīng)濟(jì)有效的方法。由于本研究為回顧性對(duì)照分析,因此最終結(jié)果還需隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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