沈宏萍，陳岷（1.瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)醫(yī)院，瀘州市 646000；.四川省人民醫(yī)院，成都市 610031）

循證藥學在外科ICU抗真菌治療中的臨床應用

沈宏萍1＊，陳岷2（1.瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)醫(yī)院，瀘州市 646000；2.四川省人民醫(yī)院，成都市 610031）

目的：查找循證藥學證據(jù)，解決臨床用藥問題，比較抗真菌藥的有效性、安全性以及個體化用藥。方法：通過對1例ICU腎移植術患者抗真菌治療，檢索數(shù)據(jù)庫，查找相關的系統(tǒng)評價、隨機對照試驗等，并對所獲得的證據(jù)進行質(zhì)量評價。結果與結論：檢索到系統(tǒng)評價3篇，安全性比較的隨機對照試驗1篇。各種抗真菌藥的抗菌譜略有不同，各有特點，但是總體的病死率和反應率沒有顯著性差異，兩性霉素B的不良反應率最高，棘白菌素類的不良反應率最低。臨床藥師根據(jù)患者特殊性和病情特點選擇了合適的藥物，療效顯著。

循證藥學；臨床藥師；抗真菌藥

重癥監(jiān)護病房（ICU）是一個集中救治危重患者的特殊場所。ICU患者發(fā)生院內(nèi)感染的危險性明顯高于普通病房患者。采取有效預防措施和抗菌藥物治療，減少ICU的院內(nèi)感染已成為臨床的迫切需要。隨著廣譜抗生素的大量使用，真菌感染成為日益嚴重的問題[1，2]，而應用循證藥學方法關注其不良反應以及根據(jù)藥動學進行個體化給藥成為臨床藥師的一項工作重點。

1 臨床資料

患者，女，61歲，因“腰痛10+年，肌酐升高1+年”入院，10年前當?shù)蒯t(yī)院診斷為“慢性腎炎”，一直服用復方α-酮酸片、尿毒清等藥物，癥狀有所好轉。

1年前，患者發(fā)現(xiàn)肌酐明顯升高，彩超提示“雙腎萎縮”，血壓升高，開始血液透析每周2次、促紅素細胞注射液每周1次、補鈣等治療，近期夜尿次數(shù)增多，尿量減少，伴乏力、頭痛、胸悶氣緊，為求進一步治療，考慮腎移植術入院治療。術前診斷：（1）慢性腎功能不全，尿毒癥；（2）腎性高血壓，腎性貧血。

患者于2008年11月18日行“左髂窩腹膜外同種異體移植術”，手術順利。術后給予抗生素抗感染及止血、抑酸、補液支持及免疫抑制治療：甲強龍500 mg，qd；嗎替麥考酚酯分散片1 g，bid；環(huán)孢素125 mg，bid，三聯(lián)抗排斥反應，予脂肪乳及白蛋白支持。術后行每周2次血液透析，定期檢查環(huán)孢素血藥濃度，調(diào)整用藥劑量。術后肌酐值：357.9 μmol·L－1。

2009年2月1日換用他克莫司膠囊后6 d出現(xiàn)腹瀉癥狀，水樣黏液便，每日數(shù)十次，大便培養(yǎng)出粗大芽孢桿菌，痰涂片見真菌孢子。

2月2日出現(xiàn)體溫升高，38.7℃，全胸部及全腹CT顯示：雙側中上肺可見斑片影，磨玻璃影及小葉內(nèi)質(zhì)增厚，考慮肺水腫或炎癥；雙側胸腔少量積液，右側較多。主動脈窗淋巴結顯示：心影增大，心包少量積液，肝周、盆腔積液，移植腎積液，雙腎萎縮，膽囊壁水腫，全身軟組織水腫，腹腔積液。2月5日復查肌酐285.9 μmol·L－1，血常規(guī)白細胞4.26×109·L－1。

診斷為同種異體腎移植術后，移植腎功延遲恢復，腹瀉，肺炎，心功能不全，高血壓心臟病，心律不齊。

治療：停用他克莫司，改用環(huán)孢素，磺胺0.48 g，bid，限制補液量，維持水鹽平衡。2月5日開始出現(xiàn)血氧飽和度低（89%），代謝性酸中毒，呼吸35～40次·min－1，血氣分析提示：1型呼吸衰竭，2月8日轉入外科ICU進一步治療。

入住外科ICU以后，鎮(zhèn)靜，氣管插管，呼吸機輔助呼吸，血氧飽和度98%；給予利奈唑胺、氟康唑、注射用頭孢哌酮/舒巴坦和磺胺抗感染，烏司他丁抑制炎性反應，靜脈及腸內(nèi)營養(yǎng)支持；同時行血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)；常規(guī)血液透析。

2 臨床問題

此過程中醫(yī)師詢問臨床藥師：是否選用抗真菌藥物？選用何種抗真菌藥物？如何使用？

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0831-2036088。E-mail：zyszshp@163.com

應用循證藥學時，一個能有效利用現(xiàn)有文獻資料有助臨床決策的問題應包含4部分內(nèi)容：患者或問題（population）、干預措施（intervention）、對照干預措施（comparison）及結局指標（outcome），即PICO原則。為此，我們按照PICO原則將最初的臨床問題轉換成如下形式：P：入住ICU的或者進行了器官移植的真菌感染的患者；I：使用抗真菌藥物；C：抗真菌藥物；O：有效性、不良反應發(fā)生率比較，給藥方案，劑量選用。

3 文獻檢索

3.1 檢索資源

檢索數(shù)據(jù)庫包括Medline/PubMed、Cochrane central、《荷蘭醫(yī)學文摘》、科學引文索引擴展版數(shù)據(jù)庫（SCI-E）、Current Content Connect和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間從1966年起到2008年9月15日止。

3.2 檢索詞

真菌感染（fungal infection）、抗真菌藥物（Antifungal Agents）、有效性（effctiveness）、安全性（safety）。

3.3 納入標準

納入標準：納入隨機對照試驗、患者為真菌感染的患者、干預措施為使用抗真菌藥物治療。

3.4 檢索結果

根據(jù)牛津循證醫(yī)學中心治療和不良反應研究的證據(jù)分級標準，首選多個隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價和單個大樣本的RCT（Ⅰa級證據(jù)）；若無，則選擇隊列研究的系統(tǒng)評價和單個隊列研究，逐級降低。據(jù)此，我們對檢索到的文獻通過逐篇閱讀題目和摘要，并排除重復文獻，從中篩選出了與臨床問題密切相關的與安全性相關的3篇系統(tǒng)評價[2～4]和1篇RCT[5]。

4 證據(jù)及檢索結果評價

4.1 證據(jù)評價

通過閱讀所搜尋到的文獻，對所獲得證據(jù)的真實性、重要性和實用性進行評價，主要指標包括是否隨機，是否進行了隨機分配隱藏，是否采用盲法和基線是否可比。

3 篇系統(tǒng)評價[2～4]提出的研究問題清楚，有明確的納入和排除標準（均為RCT），檢索文獻較全面，文獻質(zhì)量評價標準統(tǒng)一恰當，可重復性好，見表1；1篇安全性RCT[5]樣本量較大，共納入537例患者，采用的是1∶1計算機種子隨機方法，對試驗的實施者和督導者實施盲法，實施了分配隱藏，因此從方法學來說，偏倚較小，結果較可信。

表1 3篇系統(tǒng)評價質(zhì)量評價一覽Tab 1 Quality evaluation of 3 systematic reviews

4.2 評價結果

4.2.1 系統(tǒng)評價。Gafter-Gvili A等[3]系統(tǒng)評價最終納入15個RCT，共3 265例患者。1993～2007年的15個RCT比較伏立康唑與兩性霉素B、伊曲康唑、兩性霉素B+伏立康唑在病死率、治療的失敗率、不良反應發(fā)生率上的差異，結果差異均無統(tǒng)計學意義。但749例患者中，7個RCT顯示在微生物學清除失敗率上，兩性霉素B和兩性霉素B+伏立康唑優(yōu)于單用伏立康唑，二者差異有統(tǒng)計學意義（相對危險度（RR）：1.52，95%可信區(qū)間（CI）：1.12～2.07）。1 113例患者中，4個RCT顯示因為不良反應而中斷試驗幾率上，伊曲康唑明顯少于其它的抗真菌藥（P＝0.006）。

Playford EG等[2]通過14個RCT在器官移植患者中比較了唑類和兩性霉素B脂質(zhì)體在總體病死率、真菌定植率和不良反應發(fā)生率上的差異，結果差異均無統(tǒng)計學意義。

Mills EJ等[4]通過7個RCT的965例患者比較了唑類和兩性霉素B反應率（RR：0.87，95%CI：0.78～0.96，P＝0.007），結果唑類優(yōu)于兩性霉素B。

4.2.2 安全性比較。1篇有關安全性的RCT中[5]，棘白菌素類優(yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體，在寒戰(zhàn)、血肌酐升高、背部疼痛方面差異均有統(tǒng)計學意義。而兩性霉素B在所有抗真菌藥物中的不良反應發(fā)生率是最高的[4]。

5 病例分析

該患者為腎臟移植術后患者，腎功能恢復延遲，并發(fā)肺部感染，同時使用免疫抑制劑，多日來使用高檔抗生素，在抗感染無效，并且痰涂片見真菌的情況下，高度懷疑有真菌感染，且必須考慮曲霉菌的感染。

根據(jù)ICU真菌指南，對患者特殊情況，病原學特點，藥物的藥效學、藥動學特點及對肝腎功能的影響等進行分析。根據(jù)《重癥患者侵襲性真菌感染（IFI）診斷和治療指南》，ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌、隱球菌、毛霉。ICU患者IFI仍以念珠菌為主，其中白色念珠菌是最常見的病原菌，但侵襲性曲霉菌感染的發(fā)生率也在逐漸上升，其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。其中經(jīng)驗性真菌治療的適應證是：（1）新的發(fā)熱或持續(xù)性發(fā)熱伴白細胞升高。（2）除外尿路、肺、實質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細菌感染。（3）更換抗生素，療效不佳。（4）高?；颊咛狄海蛞褐邪l(fā)現(xiàn)真菌、菌絲。（5）高?；颊咄瑫r在2個部位、2次以上找到真菌。對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物的預防治療（A級）。因此應該使用抗真菌藥進行經(jīng)驗性治療。

根據(jù)循證觀點和系統(tǒng)評價的結果，唑類和白菌素類的治療有效率最高和不良反應發(fā)生率最小，因此首選這2種藥物。但是結合藥動學分析，兩者又各有優(yōu)、缺點。

唑類當中，伏立康唑的抗菌譜覆蓋了念珠菌和曲霉菌以及隱球菌，抗菌譜廣。同時在血液透析時，幾乎不需要調(diào)整劑量，避免了用藥的損失。但是要求在透析之前給藥，可以濾過β-環(huán)糊精，而不濾過藥物?；嵌?β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，肌酐清除率＜50 mL·min－1時，不推薦靜脈給藥。伏立康唑的蛋白結合率高，血液透析不影響半衰期和清除率。

而氟康唑只覆蓋了念珠菌屬，并且其耐藥性日益升高。對曲霉菌和克柔念珠菌也無效，因此不適合用于免疫抑制患者的預防用藥，同時其蛋白結合率低，會被血液透析清除。

卡泊芬凈主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。暫時不選擇的理由是，雖然其經(jīng)過肝臟排泄，幾乎不影響腎功能，也不由透析濾過，但是抗菌譜不包括隱球菌、鐮刀菌屬等，抗菌譜不及伏立康唑廣泛；并且其價格昂貴，患者經(jīng)濟負擔重。

綜合上述理由，伏立康唑是較佳的選擇。

6 臨床應用

根據(jù)臨床用藥參考，臨床藥師建議：停用氟康唑，采用伏立康唑。負荷劑量：6 mg·kg－1·d－1，q12 h；維持劑量：4 mg·kg－1·d－1，q12 h。透析前給藥。

7 后效評價

患者用藥后體溫逐漸恢復正常（36.5℃），呼吸19～22次·min－1，血壓以多巴胺和去甲腎上腺素控制在87～170/50～76 mmHg，中心靜脈壓8 cmH2O，無尿。

[1]陳文斌.深部真菌感染病原學診斷概述[J].中國實用內(nèi)科雜志，2002，22（1）：5.

[2]Playford EG，Webster AC，Sorell TC，et al.Antifungal agents for preventing fungal infections in solid organ transplant recipients[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，3：CD004291.

[3]Gafter-Gvili A，Vidal L，Goldberg E，et al.Treatment of invasive candidal infections：systematic review and Meta-analysis[J].Mayo Clin Proc，2008，83（9）：1 011.

[4]Mills EJ，Perri D，Cooper C，et al.Antifungal treatment for invasive Candida infections：a mixed treatment comparison Meta-analysis[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob，2009，26（8）：23.

[5]Kuse ER，Chetchotisakd P，da Cunha CA，et al.Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis：a phaseⅢ randomised double-blind trial[J].Lancet，2007，369（9 572）：1 519.

Application of Evidence-based Pharmacy in Utilization of Antifungal Therapy in General Surgery ICU

SHEN Hong-ping（The Affiliated TCM Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China）
CHEN Min（Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610031，China）

OBJECTIVE：To search evidence of evidence-based pharmacy to resolve clinical use of drugs，and to compare the effectiveness and safety of antifungal agents and individual drug therapy regimen.METHODS：Relevant databases were retrieved to find related systematic review and randomized control trials（RCTs），and the quality of data was evaluated.RESULTS&CONCLUSION：3 systematic reviews and 1 RCTs about security were obtained.There were a lot of differences about antimicrobial spectrum.There was no significant difference in total mortality and response rate.The incidence rate of ADR induced by Amphotericin B was the highest while echinocandins was the lowest.Clinical pharmacists chose antifungal agents according to specificity of patients and their condition.

Evidence-based pharmacy；Clinical pharmacists；Antifungal agents

R96；R978.5

C

1001-0408（2010）42-4025-03

2009-10-23

2010-04-27）