占美，吳逢波，吳斌，柳汝明，唐堯（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市 610041）

艾塞那肽治療2型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

占美＊，吳逢波，吳斌，柳汝明，唐堯#（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市 610041）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)艾塞那肽治療2型糖尿病的療效及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、CBM、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5個(gè)RCT，Meta分析結(jié)果顯示：艾塞那肽與胰島素在改善2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13]；在降低空腹血糖方面艾塞那肽組療效不及胰島素組[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01]；治療過(guò)程中發(fā)生低血糖方面的概率2組相當(dāng)[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07]。結(jié)論：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果初步顯示，艾塞那肽可以用于治療口服降糖藥無(wú)法有效控制血糖的2型糖尿病患者。遠(yuǎn)期結(jié)果有待進(jìn)一步研究探討。

艾塞那肽；胰島素；糖尿??；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：028-85422692。E-mail：mandyzhanmei@163.com

#通訊作者：教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：028-85422664。E-mail：yaotangwch@yahoo.cn

2型糖尿病發(fā)病率在全球許多地區(qū)快速增長(zhǎng)，目前我國(guó)約有3 400萬(wàn)患者，其中血糖控制達(dá)標(biāo)者不足30%[1]。皮下注射胰島素及口服降糖藥是控制血糖的基本治療措施。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）6年研究數(shù)據(jù)顯示，使用二甲雙胍或磺脲類藥物長(zhǎng)期保持糖化血紅蛋白（HbA1c）的良好控制非常困難。當(dāng)口服降糖藥不能有效控制血糖時(shí)則加用胰島素，但胰島素的長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前全球每年約有10%的糖尿病患者因治療失效而病情加劇[3]。艾塞那肽是首個(gè)獲準(zhǔn)的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物藥物，具有刺激胰島B細(xì)胞的增殖與分化、降低胃排空速率、促進(jìn)飽食感等多種生理活性，因此很多學(xué)者認(rèn)為該藥是治療2型糖尿病比較理想的藥物。目前尚無(wú)比較艾塞那肽與胰島素治療糖尿病療效方面的Meta分析，而現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）對(duì)于艾塞那肽與胰島素控制血糖的療效及治療過(guò)程中低血糖的發(fā)生概率的比較存在差異，故本文采用Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，評(píng)價(jià)艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病的療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 設(shè)計(jì)類型。艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病的RCT，無(wú)論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對(duì)象。納入2型糖尿病成年患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施。艾塞那肽與胰島素比較，合并用藥、劑量和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為HbA1c，次要結(jié)局指標(biāo)為空腹血糖（FPG）及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館（2010年第2期）、PubMed（1978～2010年 4月），Embase（1974～2010年4月）、CNKI（1978～2010年4月）、VIP（1989～2010年4月）、CBM（1978～2010年4月）；手工檢索其他相關(guān)雜志。英文檢索詞：exenatide，exendin-4，AC2993，byetta，Ex4 peptide，randomized controlled trial等。中文檢索詞：艾塞那肽、百泌達(dá)、隨機(jī)、對(duì)照等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取由2名評(píng)價(jià)員按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格進(jìn)行，必要時(shí)盡量聯(lián)系原文獻(xiàn)作者確定試驗(yàn)過(guò)程，對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取采用交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或由第三者判定。按《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》5.0.2版的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）有無(wú)失訪和退出，如有失訪或退出，是否采用意向性治療（ITT）分析。根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》5.0.1推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具”對(duì)納入研究產(chǎn)生偏移的可能性進(jìn)行評(píng)估[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＜0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量結(jié)果采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用比值比（OR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（95%CI）。用漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得367篇相關(guān)文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后，排除重復(fù)文獻(xiàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)等，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT[5～9]文獻(xiàn)共5篇。

2.2 納入研究一般特征

2.2.1 納入研究的基本情況。5個(gè)RCT納入患者的平均年齡均大于50歲，患糖尿病時(shí)間較長(zhǎng)，口服降糖藥后，不能有效控制血糖，在繼續(xù)服用口服降糖藥的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組注射艾塞那肽，對(duì)照組注射胰島素。所納入的5個(gè)RCT[5～9]的基本狀況詳見(jiàn)表1（表1中，E代表艾塞那肽組；C代表胰島素組；BMI代表體質(zhì)量指數(shù)；OADs代表口服降糖藥）。2.2.2 方法學(xué)質(zhì)量。所納入的5篇研究[5～8]均為平行設(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)，均為多中心研究；4個(gè)研究[5，7～9]采用開(kāi)放性隨機(jī)分組，Bunck 2009未描述是否實(shí)施盲法；5篇研究均報(bào)道了失訪/退出情況，并進(jìn)行了ITT分析；5篇研究[5～9]報(bào)道了艾塞那肽組與胰島素組基線有良好的相似性。因此，納入的5個(gè)研究產(chǎn)生偏移的可能性較低。納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c。5個(gè)RCT[5～9]比較了艾塞那肽與胰島素治療口服降糖藥未達(dá)到理想血糖控制水平的2型糖尿病患者。其中1個(gè)研究Heine 2005[5]因?yàn)閿?shù)據(jù)不充分，未納入Meta分析，該研究結(jié)果顯示艾塞那肽組與胰島素組均能有效降低患者的HbA1c水平，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4個(gè)納入進(jìn)行Meta分析的研究間差異具有異質(zhì)性（P＝0.02），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病在降低HbA1c方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13]，見(jiàn)圖1。

2.3.2 FPG。5個(gè)RCT[5～9]比較了艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病患者對(duì)空腹血糖的療效。其中2個(gè)研究[5，8]因?yàn)閿?shù)據(jù)不充分，未納入進(jìn)行Meta分析，Heine 2005[5]和Davis 2007[8]均顯示在降低患者的空腹血糖方面，胰島素組要優(yōu)于艾塞那肽組。3個(gè)納入進(jìn)行Meta分析的研究間差異無(wú)異質(zhì)性（P＝0.54），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病在降低空腹血糖方面胰島素組的療效要優(yōu)于艾塞那肽組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖2。

圖1 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病HbA1c變化值的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the change of HbA1c percentage value of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

圖2 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病FPG變化值的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the change of FPG of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

2.3.3 不良反應(yīng)。艾塞那肽治療糖尿病過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)反應(yīng)較輕微，不影響治療，最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是急性胰腺炎，只有Bunck 2009[6]報(bào)道了艾塞那肽治療過(guò)程中有1名患者因急性胰腺炎而中斷治療。治療過(guò)程中，發(fā)生概率較大的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及低血糖、感冒等。所有研究均報(bào)道艾塞那肽組發(fā)生胃腸道反應(yīng)的概率要高于胰島素組。胰島素治療過(guò)程中，感冒的發(fā)生概率高于艾塞那肽組。2.3.4 低血糖發(fā)生概率。5個(gè)RCT[5～9]比較了艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病時(shí)發(fā)生低血糖的概率。Meta分析結(jié)果顯示，使用艾塞那肽治療時(shí)發(fā)生低血糖的概率略低于胰島素組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07]，見(jiàn)圖3。

圖3 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病低血糖發(fā)生概率的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of the incidence of hypoglycaemia of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚

采用每次去除1個(gè)獨(dú)立研究再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。在HbA1c研究中剔除Barnett 2007時(shí)，艾塞那肽組與胰島素組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余研究剔除前后的分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。在研究空腹血糖和低血糖發(fā)生概率時(shí)應(yīng)用的是固定效應(yīng)模型，可以繪制漏斗圖，從圖形可以看出并無(wú)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4、圖5。

圖4 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病FPG的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of the change of FPG of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

圖5 艾塞那肽與胰島素治療2型糖尿病低血糖發(fā)生概率的漏斗圖Fig 5 Funnel plot of the incidence of hypoglycaemia of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

3 討論

在傳統(tǒng)的2型糖尿病治療策略中，當(dāng)2種口服降糖藥聯(lián)合治療時(shí)仍無(wú)法有效控制血糖時(shí)，可加用胰島素治療。胰島素使用過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血糖，大約有5%的患者死于血糖過(guò)低[10]。本次研究結(jié)果顯示，艾塞那肽在降低患者空腹血糖方面的療效不及胰島素，但在降低患者HbA1c水平方面療效相當(dāng)。HbA1c濃度與患者2～3個(gè)月以來(lái)的平均血糖值成正相關(guān)，國(guó)際上已將HbA1c作為監(jiān)測(cè)糖尿病患者血糖變化的金標(biāo)準(zhǔn)[11]，HbA1c亦是本次研究的主要結(jié)局指標(biāo)。雖然艾塞那肽在降低患者空腹血糖方面的療效不及胰島素，但因?yàn)樗麄冊(cè)诮档虷bA1c方面的療效相當(dāng)，因此認(rèn)為在控制血糖方面，艾塞那肽與胰島素療效相當(dāng)。對(duì)于口服降糖藥不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，艾塞那肽和胰島素均可有效控制血糖，從短期療效來(lái)看，胰島素要優(yōu)于艾塞那肽。治療過(guò)程中發(fā)生低血糖的概率，艾塞那肽略低于胰島素，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。急性胰腺炎是非常危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，自艾塞那肽上市以來(lái)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）多次警告其急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。艾塞那肽是種新藥，關(guān)于其療效和安全性的臨床試驗(yàn)因隨訪時(shí)間較短，納入研究的患者只有1例發(fā)生急性胰腺炎。

本文納入的研究均為多中心研究，文獻(xiàn)質(zhì)量高，雖然沒(méi)有實(shí)施盲法，但結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，故盲法的實(shí)施與否對(duì)研究結(jié)果的影響較小。綜上所述，艾塞那肽和胰島素均可用來(lái)治療口服降糖藥未達(dá)到理想血糖控制的2型糖尿病患者。因納入研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，尚需要開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步論證其療效和安全性。

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Systematic Review of Exenatide for Type 2 Diabetes

ZHAN Mei，WU Feng-bo，WU Bin，LIU Ru-ming，TANG Yao（Dept.of Pharmacy，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the clinical efficacy and safety of exenatide in the treatment of type 2 diabetes.METHODS：Retrieved from Cochrane library，PubMed，Embase，CBM，VIP and CNKI，included randomized controlled trails（RCTs）were evaluated and analyzed using RevMan 5.0 software.RESULTS：Five RCTs were included.The result of Meta-analysis demonstrated that exenatide and insulin achieved similar effect on the improvement of HbA1c in patients with type 2 diabetes[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13].The improvement of fasting glucose in exenatide group inferior to in insulin group[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01].There was no significant difference in rates of hypoglycemia between 2 groups[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07].CONCLUSION：Results of systematic review show that exenatide is effective for glycemic control in patients with type 2 diabetes when oral dose of hypoglycemics can’t control the level of blood glucose.Long-term clinical efficacy should be further studied.

Exenatide；Insulin；Diabetes；Systematic review；Meta-analysis

R587.1；R977.1+5

A

1001-0408（2010）42-3991-04

2010-06-03

2010-07-02）