宋亞波，李文紅，淳于興華，馬長慶

（1.扶桑帝藥〈青島〉有限公司，山東 青島 266101； 2.青島正大海爾制藥有限公司，山東 青島 266101）

丁基膠塞免硅化清洗工藝研究

宋亞波1，李文紅2，淳于興華1，馬長慶1

（1.扶桑帝藥〈青島〉有限公司，山東 青島 266101； 2.青島正大海爾制藥有限公司，山東 青島 266101）

目的 確定丁基膠塞的最佳免硅化清洗工藝，降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。方法 采用正交試驗(yàn)法，調(diào)整清洗水溫度、混洗時(shí)間、漂洗時(shí)間，檢查上機(jī)率、不溶性微粒及可見異物。結(jié)果 清洗水溫為45～55℃、混洗時(shí)間為3 min、漂洗時(shí)間為5 min時(shí)，丁基膠塞的上機(jī)率最好。結(jié)論 采用優(yōu)選的工藝條件清洗丁基膠塞，可保證其上機(jī)率，并能保證不溶性微粒、可見異物檢查合格。

丁基膠塞；硅化；清洗工藝；正文試驗(yàn)

對于注射劑生產(chǎn)所用的丁基膠塞，藥品生產(chǎn)企業(yè)在使用前多進(jìn)行了硅化處理，但丁基膠塞清洗過程中常發(fā)生因硅化造成不溶性微粒和可見異物檢查不合格而返工或報(bào)廢丁基膠塞的情況，且硅化時(shí)硅油的殘留量不易控制，而不能保證丁基膠塞的上機(jī)率。為此，筆者通過試驗(yàn)摸索出丁基膠塞免硅化清洗工藝參數(shù)，改進(jìn)了清洗工藝，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 設(shè)備與物料

CDDA-06型全自動(dòng)丁基膠塞清洗機(jī)（上海欣麗實(shí)業(yè)有限公司）；QCLX60型立式超聲波洗瓶機(jī)、DGSX12型西林瓶灌裝加塞機(jī)（上海旭發(fā)制藥機(jī)械有限公司）；LDN1000-5型多效蒸餾水機(jī)（丹東日正制藥機(jī)械有限公司）。丁基膠塞（江陰蘭陵瓶塞廠）；西林瓶（山東魯王藥用玻璃廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

經(jīng)試驗(yàn)篩選，丁基膠塞清洗工藝的參數(shù)主要為：清洗水溫度（因素A）、混洗時(shí)間（因素 B）、漂洗時(shí)間（因素C），因素水平表見表1。對3個(gè)因素分別取3個(gè)水平，根據(jù)正交試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)表，按照噴淋、混洗、漂洗、滅菌干燥、冷卻程序進(jìn)行正交試驗(yàn)。每次取1萬只丁基膠塞設(shè)計(jì)工藝，清洗后灌裝加塞，統(tǒng)計(jì)上機(jī)率，并檢測不溶性微粒和可見異物[1]。正交試驗(yàn)結(jié)果見表2。

2.2 方差分析

由表2可知，影響丁基膠塞上機(jī)率的因素中，因素A清洗水溫度影響最大，其次為混洗時(shí)間（因素B），漂洗時(shí)間（因素C）影響最小。

2.3 最佳工藝條件確定

由表2可見，隨著清洗水溫度降低，清洗后丁基膠塞的上機(jī)率提高，不溶性微粒的檢測結(jié)果變好；隨著混洗時(shí)間的延長，清洗后丁基膠塞的上機(jī)率降低，不溶性微粒的數(shù)量增加；漂洗時(shí)間對丁基膠塞的上機(jī)率影響不大，清洗后丁基膠塞的不溶性微粒數(shù)量增加不明顯。綜合考慮，選擇A2B1C2為最佳工藝條件，即清洗水溫度為40～55℃，混洗時(shí)間為3 min，漂洗時(shí)間為5 min。采用該免硅化清洗工藝條件清洗丁基膠塞的上機(jī)率能達(dá)到硅化工藝清洗的水平（平均98.5%），既降低了生產(chǎn)成本，又能保證產(chǎn)品質(zhì)量。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

試驗(yàn)篩選的最佳工藝條件在實(shí)際生產(chǎn)中不一定能達(dá)到預(yù)期效果。因此，選3批注射用輔酶A、批量3萬支進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)最佳工藝條件的穩(wěn)定性。結(jié)果見表3。

表3 3批產(chǎn)品的驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

丁基膠塞在制造過程中須添加乳化硅油、硅油，并進(jìn)行硅化處理。硅化度是丁基膠塞被重點(diǎn)關(guān)注的一個(gè)控制項(xiàng)目，是影響藥廠灌裝加塞上機(jī)率的關(guān)鍵因素。丁基膠塞表面的摩擦系數(shù)很高，表面處理是很有必要，硅化處理是克服丁基膠塞在操作和機(jī)械方面問題的傳統(tǒng)方法。不硅化與硅化的丁基膠塞與分裝機(jī)軌道的摩擦阻力相差50～100倍。不硅化與硅化不足易造成壓塞困難，走機(jī)不暢；而硅化過度則易造成壓塞反彈、跳塞或走機(jī)落塞，增加藥品污染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，硅化也是一種污染，在產(chǎn)品高壓滅菌時(shí)硅油會(huì)從丁基膠塞中釋放出微粒，影響藥品的澄明度。

現(xiàn)在使用的硅化方法存在一些問題，如硅油的真實(shí)用量無法準(zhǔn)確控制，硅油的涂布也可能不均勻，從而無法有效控制硅化效果，只能通過丁基膠塞的應(yīng)用結(jié)果對硅化效果進(jìn)行判斷。硅油用量過少，丁基膠塞的應(yīng)用會(huì)受到影響，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)灌裝加塞時(shí)上機(jī)率下降；硅油用量過多，則可能使不溶性微粒增加，從而直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，甚至?xí)斐僧a(chǎn)品報(bào)廢。因此，現(xiàn)在多數(shù)生產(chǎn)廠家購置免硅化的丁基膠塞，只進(jìn)行清洗滅菌處理，既簡化了丁基膠塞清洗工藝，又能保證產(chǎn)品質(zhì)量。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄ⅨC，附錄ⅨH.

TQ460.5

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1006－4931(2010）10－0051－02

2009－06－24；

2009－09－24）