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        血漿置換聯(lián)合藥物治療感染相關血栓性血小板減少性紫癜

        2010-09-10 08:17:22孫黎飛杜延會
        實用醫(yī)藥雜志 2010年10期
        關鍵詞:膽紅素紅細胞細胞因子

        孫黎飛,許 剛,杜延會,明 匯,王 瑩,劉 燕

        感染相關的血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)患者不但具有高熱、神經(jīng)系統(tǒng)異常改變、微血栓性溶血性貧血、血小板減少性紫癜和(或)伴有腎臟損害的的TTP“五聯(lián)征”,還伴有明確的感染病史或感染灶。該病臨床癥狀多樣,涉及多個系統(tǒng),加之老年TTP患者本身罹患心腦血管多種疾病,所以病情復雜、兇險,病死率高。筆者所在醫(yī)院自2006年以來應用血漿置換聯(lián)合藥物治療高齡重癥老年感染相關性TTP患者7例?,F(xiàn)報告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 7例TTP患者年齡77~85歲;男4例,女3例。7例均有發(fā)熱(體溫39.5~40℃),意識不清,頭顱CT檢查均提示 “多發(fā)性、腔隙性腦梗死”。查體可見患者全身皮膚及鞏膜重度黃染,四肢及軀干部多處皮有瘀斑和紫癜,其中6例心律不齊并冠狀動脈供血不足;4例伴有尿路感染,尿檢異常,中段尿培養(yǎng)檢出大腸埃希菌;3例伴有糖尿病和嚴重口腔潰瘍。咽拭子培養(yǎng),2例檢出肺炎克雷伯桿菌,1例檢出表皮葡萄球菌。實驗室檢查:①血液分析:WBC (2.44~12)×109/L,Hb 36~50 g/L,plt (16~35)×109/L,網(wǎng)織紅細胞計數(shù)(2.0~5.0)%,血沉 40~47 mm/h;②尿常規(guī):尿蛋白、尿膽原和膽紅素均陽性,并伴有白細胞、紅細胞和管型;③血生化示腎臟功能有不同程度損害,血清膽紅素顯著升高,以間接膽紅素升高為主,并有乳酸脫氫酶升高和低蛋白血癥;④抗人球蛋白試驗直接與間接反應均為陰性,酸溶血試驗陰性;⑤血小板抗體PAIgA均增高(表1);⑥凝血酶原時間(PT)和部分凝血酶原時間均在正常范圍;⑦骨髓增生明顯活躍,粒系、紅系和巨核系增生,部分有紅系巨幼樣變,巨核細胞產(chǎn)板型少見,多為顆粒型和裸核;骨髓單核巨噬系統(tǒng)吞噬活躍,過氧化物酶活性增強,漿細胞多見;成熟紅細胞大小明顯不均,破碎紅細胞多見(患者膽紅素升高的血清濃度與其外周血紅細胞的破壞程度正相關,圖 1)。未行血漿置換的3例TTP患者,男1例,女2例;年齡68~76歲,其中1例伴有類風濕性關節(jié)炎。

        (瑞氏染色 400×) (瑞氏染色 1000×)圖 1 TTP患者外周血涂片可見到大量紅細胞破碎現(xiàn)象

        1.2 治療方法

        1.2.1 抗生素抗感染 根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果,予以亞胺培南、頭孢類以及喹若酮類藥物抗感染;確診真菌感染者,予以氟康唑抗真菌治療。

        1.2.2 糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療 患者確診后即給予地塞米松15 mg/d或甲基潑尼松龍500 mg/d抑制免疫治療,對伴有糖尿病患者予以胰島素泵治療,控制空腹血糖在7.0 mmol/L以下。

        1.2.3 對癥支持 應用抗凝和擴張血管等藥物防治血栓和改善患者的微循環(huán)。水化、堿化尿液,貧血嚴重者,輸注新鮮洗滌紅細胞和人血白蛋白,糾正貧血和低蛋白血癥;葉酸、維生素B12補充造血原料,胞二磷膽堿等藥物營養(yǎng)腦神經(jīng)細胞。

        1.2.4 血漿置換治療 經(jīng)上述治療后,7例患者溶血指標與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未能改善。即在心電監(jiān)護下給予患者雙側(cè)正中靜脈置管COBE Spectra(Version 6.1)血細胞分離機予以同型新鮮冰凍血漿40 ml/kg體重置換,置換總量為1 800~2 200 ml;ACD-A抗凝劑抗凝。置換期間應用微量注射泵泵入10%葡萄糖酸鈣40~60 ml,對抗由ACD-A引起的低血鈣,注射異丙嗪和地塞米松預防過敏反應,置換完畢補充平衡液防止置換過程不顯性失水。

        1.2.5 檢測細胞因子變化 于血漿置換前后,抽取患者空腹靜脈血,分離血清,按照說明書ELISA方法檢測血清中 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α (試劑盒購自深圳晶美生物公司)等細胞因子含量,選用正常獻血員血清作參考對照。

        1.3 統(tǒng)計學處理 配對t檢驗,取95%可信限比較兩組間差異。

        2 結(jié)果

        2.1 治療后患者臨床癥狀改善情況 大部分意識不清的患者在血漿置換結(jié)束后,精神癥狀明顯改善,至血漿置換結(jié)束第2天,7例患者均意識清楚,能正常進食,并能正確回答問題。

        2.2 治療前后患者外周血細胞的變化 血漿置換后第2天,7例患者外周血血小板計數(shù)呈不同程度的上升,并與血小板抗體和C反應蛋白的數(shù)值變化呈負相關;白細胞和紅細胞計數(shù)則隨著疾病的好轉(zhuǎn)逐漸回升。

        2.3 治療前后血清膽紅素和乳酸脫氫酶的變化 血漿置換后,血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素分別由置換前的(58.8±3.0)μmol/L、(19.2±0.8)μmol/L和(39.6±1.9) μmol/L 降至(17.5±1.3) μmol/L、(5.7±0.5)μmol/L 和(11.9±0.6)μmol/L(P<0.01)。

        血清乳酸脫氫酶(LDH)血清濃度由置換前(1 302±20.5)U/L 下降為(628±11.2) U/L(P<0.01)。2.4 治療前后C反應蛋白、血小板抗體和血沉的變化 血漿置換前,患者血清中C反應蛋白為(66.2±10.1)mgh,血小板抗體 PAIgA 為(36.76±5.6) ng/107/PA,血沉(40±5.0)mm/h,血漿置換后上述免疫相關指標迅速下降至正常范圍。

        2.5 治療前后患者血清細胞因子含量變化 置換前患者血清中 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α 等細胞因子的含量與正常獻血員相比,明顯增高,血漿置換后上述細胞因子水平顯著下降(P<0.01,表1)。

        表1 血清細胞因子檢測情況(ng/L)

        血漿置換聯(lián)合藥物治療1周后,7例患者感染完全控制,臨床癥狀明顯改善,出院后隨訪半年,TTP無復發(fā)征象。

        3 討論

        TTP是一種以血小板減少性紫癜、微血管溶血性貧血、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腎臟損害為主要臨床特征的微血栓-出血綜合征。目前研究認為TTP的發(fā)病機制與感染、腫瘤、自身免疫性疾病和藥物等因素密切相關。上述致病因素產(chǎn)生抗血管內(nèi)皮抗體和造成血管內(nèi)皮細胞損傷是重要的病理基礎,而損傷的血管內(nèi)皮釋放過多超大血管性血友病因子聚集體(ultra-large-vwF,UL-vWf),導致 vWf降解酶ADAMTS-13缺乏,則是TTP微血栓形成的主要原因[1]。

        在病原體感染的過程中,單核-巨噬細胞和淋巴細胞活化,可產(chǎn)生并釋放IL-1、IL-6、TNF-α和INF-γ等炎性細胞因子,造成內(nèi)皮細胞的損傷或凋亡。而活化的淋巴細胞產(chǎn)生抗體與抗原結(jié)合,又可形成免疫復合物和抗內(nèi)皮細胞抗體。免疫細胞和循環(huán)免疫復合物在血管內(nèi)聚集,造成小血管炎,都可損傷血管內(nèi)皮細胞。病毒和細菌產(chǎn)生的毒素不但可直接造成對血管內(nèi)皮細胞的損傷,而且在激活中性粒細胞和單核-巨噬細胞,吞噬細菌和病毒時所釋放大量的一氧化氮(NO)和自由基-O2,NO與-O2形成過氧硝基化合物。這些過氧化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥自由基(-OH),進一步加重對血管內(nèi)皮細胞的傷害[2]。

        血管內(nèi)皮損傷后,產(chǎn)生的抗血管內(nèi)皮抗體能誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡,可釋放過多UL-vwF,導致血小板在血管內(nèi)粘附、聚集,形成血栓。而大量的UL-vwF,致使血漿中的vWf裂解酶ADAMTS-13大量消耗、缺乏,加重了微血栓的病理過程。微血栓的形成,消耗了大量的血小板,使得患者外周血血小板數(shù)量減少,引起繼發(fā)性出血。微血栓的形成又能使微血管腔變窄,使流經(jīng)的紅細胞受到擠壓、變性破碎,發(fā)生微血管病性溶血性貧血。微血栓的形成,還可導致臟器缺血,功能受損和臟器衰竭[3,4]。

        本文中的7例并發(fā)嚴重感染的高齡重癥TTP患者的感染部位為口腔與尿道,提示老年患者黏膜免疫異常,是誘發(fā)TTP的的重要致病因素。檢測患者的C-反應蛋白顯著增高,單核-巨噬細胞來源的IL-1、IL-6、TNF-α 和 INF-γ 等炎性因子均有不同程度升高;骨髓中單核細胞吞噬活躍,過氧化物酶活性增強,漿細胞比例增多,血小板抗體PAIgA增高,血小板破壞過多,均提示了患者體內(nèi)免疫細胞的活化。

        在7例TTP患者治療早期,單純應用糖皮質(zhì)激素抑制抗體產(chǎn)生和抗生素抗感染治療,對患者的臨床癥狀改善并不理想。考慮與患者體內(nèi)vWf裂解酶消耗過多,不能阻止血栓形成的因素相關。此外,糖皮質(zhì)激素的應用還給并發(fā)糖尿病患者的治療增加了風險和難度。

        應用血漿置換聯(lián)合藥物治療,能盡快去除患者血漿中免疫細胞活化分泌的炎性因子、淋巴細胞產(chǎn)生的自身抗體和由于血管內(nèi)皮損傷釋放的致病性UL-vwF。通過置換入正常人血漿,還能補充vWf裂解酶ADAMTS-13,抑制患者體內(nèi)的UL-vwF誘導血管內(nèi)皮的調(diào)亡。此外,通過血漿置換,還能去除患者體內(nèi)其它有害物質(zhì),改善患者的內(nèi)環(huán)境,增加老年患者的機體免疫力,協(xié)同抗生素抗感染效果。

        [1]Benz K,Amann K.Thrombotic microangiopathy:new insights.Curr Opin Nephrol Hypertens,2010,19(3):242-247.

        [2]Tsai HM.Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura.Int J Hematol,2010,91(1):1-19.

        [3]Visagie GJ,Louw VJ.Myocardial injury in HIV-associated thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP).Transfus Med,2010,[Epub ahead of print].

        [4]Claus RA,Bockmeyer CL,Sossdorf M,et al.The balance between von-Willebrand factor and its cleaving protease ADAMTS13:biomarker in systemic inflammation and development of organ failure?Curr Mol Med,2010,10(2):236-248.

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