董軍國 潘海燕 鄭 潔 胡 豹 裴 文

（浙江工業(yè)大學(xué)化材學(xué)院，杭州 331300）

溴化-N-氨基-2-甲基吡啶鹽的合成

董軍國 潘海燕 鄭 潔 胡 豹 裴 文

（浙江工業(yè)大學(xué)化材學(xué)院，杭州 331300）

以2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過羥胺-O-磺酸（HOSA）進行氮氨基化，再通過K2CO3進行中和，最后用HBr成鹽，得溴化-N-氨基-2-甲基吡啶鹽（AMPB）成品，收率70%以上，質(zhì)量分數(shù)高于99%。此工藝具有工藝簡單安全、成本低廉、收率高等優(yōu)點，為國內(nèi)首創(chuàng)。

氨基化；羥胺磺酸；溴化氨基甲基吡啶鹽

溴化-N-氨基-2-甲基吡啶鹽，英文名1-Amino-2-methylpyridinium Bromide（AMPB），CAS 登記號17414-45-8。AMPB是重要的藥物中間體，主要用于合成平喘藥異丁司特等，同時也可用于合成一些高附加值的新型染料[1-5]。

AMPB合成目前國內(nèi)尚未見報道，本研究設(shè)計了1條以2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過羥胺-O-磺酸（HOSA）進行N-氨基化，再通過K2CO3進行中和，最后用HBr成鹽，得到AMPB的合成路線[1,6-8]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

HOSA，工業(yè)級，質(zhì)量分數(shù)98%；2-甲基吡啶，無水乙醇，碳酸鉀，氫溴酸（質(zhì)量分數(shù)47%），甲苯等，均為分析純。

WRR熔點儀，高效液相色譜Alliance HPLC。

1.2 實驗方法

向500 mL四口燒瓶中加入200 mL水，攪拌冷卻到10℃左右，再投入HOSA 50 g，然后緩慢滴加2-甲基吡啶100 g。加畢，停止冷卻，于室溫攪拌反應(yīng)1 h。然后緩慢升溫至回流（約95℃），并保持回流反應(yīng)3 h。于攪拌下向燒瓶中分批加入無水K2CO3共計78 g，加畢減壓濃縮，當(dāng)蒸出量約為330 mL左右時停止減壓濃縮，加入無水乙醇300 mL，于室溫下攪拌1 h。過濾，母液攪拌下冷卻到0～5℃左右，滴加質(zhì)量分數(shù)47%的HBr溶液93 g，加畢于18～22℃下反應(yīng) 1 h。

反應(yīng)完畢后減壓濃縮回收溶劑，濃縮快結(jié)束時，可加少量甲苯和乙醇后繼續(xù)濃縮，以便將里面水分蒸干。殘液加入無水乙醇 350 mL，于0℃左右攪拌冷卻析晶。過濾，無水乙醇洗滌，干燥得淡黃色產(chǎn)品約 58.5 g。 收率約 70.32%（以 HOSA計），HPLC分析，質(zhì)量分數(shù)≥99%，熔點173～176℃。

反應(yīng)式如下：

1.3 實驗方法

AMPB產(chǎn)品的含量用高效液相色譜分析，色譜柱為 Chrompack-ODS-C18，φ4.6 mm×150 mm； 流動相為甲醇和水，體積比80：20，體積流量為0.8 mL/min，進樣量為 8 μL，紫外檢測波長為 254 nm，柱溫為室溫。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-甲基吡啶的滴加溫度

如表1，實驗表明，初期2-甲基吡啶的滴加和反應(yīng)溫度對成品的顏色和收率有決定性的影響。為了減少因反應(yīng)溫度過高而帶來的產(chǎn)品分解，采用了較低的滴加和反應(yīng)溫度。

2.2 K2CO3的加料速度

加K2CO3時會有大量的CO2氣體產(chǎn)生，加料過快，尤其是初期加料過快，將會導(dǎo)致沖料。因此，為了保證安全，應(yīng)該要注意控制加料速度不可過快，要分批緩慢加料，同時要注意通風(fēng)。

表1 2-甲基吡啶滴加溫度對AMPB收率與外觀的影響Tab 1 The effect of C6H7N dripping tempreture on AMPB yeild and its appearance

2.3 回收2-甲基吡啶水混合液的溫度

如果回收溫度過高，將有一部分中間體分解。因此，在蒸吡啶水混合液時，盡可能高地提高真空度，降低蒸發(fā)溫度，控制減壓濃縮溫度在45℃以下；同時，盡可能多地將水蒸出，以減少K2CO3帶入到下一步，使最終產(chǎn)品灰分過高。

2.4 溶劑回收水分對收率的影響

由于AMPB是鹽，在水中的溶解度極大。因此溶劑回收后的水分含量將極大影響到收率的高低。對比實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水分高低將會導(dǎo)致收率上下浮動10個百分點以上。因此為了提高收率，應(yīng)在結(jié)晶前盡可能地將水分去除；同時，由于溫度過高又會導(dǎo)致產(chǎn)品分解。文獻表明，乙醇-水-甲苯三元共沸物，其共沸點為74.55℃（常壓），共沸組成為乙醇、水、甲苯的質(zhì)量比為37.0：12.0：51.0[9]。因此在回收溶劑時，加入少量甲苯，可以通過三元共沸的形式將水分脫除得較為干凈。

跟前面回收2-甲基吡啶水混合液同理，溫度過高會導(dǎo)致有部分產(chǎn)品分解。因此，在蒸吡啶水混合液時，盡可能高地提高真空度，降低蒸發(fā)溫度，控制減壓濃縮溫度在45℃以下。同時為了盡可能地將水蒸干，提高收率，在濃縮后期采用甲苯乙醇混合溶劑帶水的方法進行脫水。

3 結(jié)論

以2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過HOSA進行N-氨基化，再通過K2CO3進行中和，最后用HBr成鹽，得到AMPB，收率在70%以上，質(zhì)量分數(shù)高于99%。此工藝具有工藝簡單安全、成本低廉、收率高等優(yōu)點，同時也極易工業(yè)化。

[1]Tsutomu Irikura.2-alkyl-3-acylpyrazolo[1,5-a]pyridines：US,3850941[P].1973-03-20.

[2]Gaeta Federico C A.Preparation of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives useful for the treatment of neuropathic pain and inflammation：WO,2007146087[P].2007-12-21.

[3]Keller P A.Product class 2：pyridinones and related systems[J].Science of Synthesis,2005,15：285-387.

[4]Boyers John T.Oxidation of 1-aminopyridinium,1-aminoquinolinium,and 2-aminoisoquinolinium bromides with lead（IV）acetate[J].Organic and Bio-Organic Chemistry,1977,17：1960-3.

[5]Potts K T,Bhattacharyya J.Bridgehead N heterocycles.I.Convenient synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyridines[J].Journal of Organic Chemistry,1968,33（10）：3766-70.

[6]R Gosl,A Meuwsen.1-aminopyridinium iodied[J/].Organic Syntheses,1973,5：43-45.

[7]陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,1999：1005-1006.

[8]Matsumoto Toyomi,Ishiguro Yuji,Shiratori Yoshifumi,et al.1-amimopyridinium salt derivative：JP,6184112[P].1994-07-05.

[9]程能林.溶劑手冊[M].4版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社,2007：395.

Synthetic Studies on 1-Amino-2-Methylpyridinium Bromide

Dong Junguo,Pan Haiyan,Zheng Jie,Hu Bao,Pei Wen*
（College of Chemical Engineering&Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014）

The 1-Amino-2-methylpyridinium Bromide （AMPB）compounds were prepared from 2-methyl-pyridine and Hydroxylamine-O-sulfonic acid （HOSA）via azoamidation,neutralization,and salt formation,the yiled and the content reached 70%and 99%,respectively.The method has the advantage of simpler operation,safety,lower cost and high yield.This is the domestic initiative process.

amination;hydroxyamine-O-sulfonic acid;1-amino-2-methylpridinium bromide

TQ253.21

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.05.0008

* 通訊聯(lián)系人，E-mail：peiwen58@zjut.edu.cn

2010-08-16