劉永麗

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310014）

藥品生產(chǎn)管理中風(fēng)險管理的應(yīng)用

劉永麗

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310014）

簡要介紹了國際風(fēng)險管理的要求及國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用風(fēng)險管理的現(xiàn)狀，概述了風(fēng)險管理的幾個應(yīng)用工具，并以風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)過程偏差管理中的應(yīng)用為實例，闡述了風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)管理中的重要性。

藥品生產(chǎn)；風(fēng)險管理；風(fēng)險評估；偏差

風(fēng)險管理的理念已被有效運用到經(jīng)濟(jì)和政府管理的眾多領(lǐng)域中，如金融、保險、職業(yè)安全、公共健康等，尤其是一些風(fēng)險水平高、類型復(fù)雜、危害嚴(yán)重的領(lǐng)域。風(fēng)險管理雖然在現(xiàn)今的醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域已有所應(yīng)用，但仍有局限性。

2005年，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布ICH Q9《Quality Risk Management（質(zhì)量風(fēng)險管理）》，正式確定了風(fēng)險管理的概念，指導(dǎo)制藥企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險管理。2006年5月，美國FDA發(fā)布關(guān)于ICH Q9的工業(yè)指南；2008年3月，歐盟正式將ICH Q9納入GMP認(rèn)證體系。在新版GMP的修訂稿中，國家食品藥品監(jiān)督管理局也加入了風(fēng)險管理的內(nèi)容，要求企業(yè)“對藥品整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通、審核”，“并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)”[1]。風(fēng)險管理已經(jīng)勢在必行，并將其逐步應(yīng)用在藥品的整個生命周期內(nèi)，包括藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售放行、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)。

在ICH Q9中，風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合，主要包括：風(fēng)險評估（Risk Assessment）、風(fēng)險控制（Risk Control）和風(fēng)險回顧（Risk Review）。風(fēng)險評估是風(fēng)險管理過程的第一步，一般包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價三部分；風(fēng)險控制包括風(fēng)險降低和接受風(fēng)險兩個部分；風(fēng)險回顧是指通過一段時間的運行，對整個系統(tǒng)的風(fēng)險進(jìn)行審核[2-3]。

1 國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用風(fēng)險管理現(xiàn)狀

1.1 企業(yè)缺乏風(fēng)險意識

目前，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)對風(fēng)險的管理多數(shù)停留在通過直覺和經(jīng)驗定性分析上，部分企業(yè)建立了專門的風(fēng)險管理程序，但這些程序多束之高閣，停留在理論階段，未很好地指導(dǎo)實際工作。大多數(shù)企業(yè)甚至未建立風(fēng)險管理的程序，且沒有意識到風(fēng)險管理的重要性，缺乏風(fēng)險意識。

1.2 企業(yè)未進(jìn)行合理的風(fēng)險管理

多數(shù)企業(yè)存在風(fēng)險的判斷依賴判斷者個人經(jīng)驗的情況，判斷者個人經(jīng)驗的不同，對風(fēng)險的評估就會不同，比較主觀。同一事件，可能經(jīng)驗豐富的人會意識到風(fēng)險，而有的人會認(rèn)為沒有太大風(fēng)險。風(fēng)險評估也較片面，未全面進(jìn)行考慮，極有可能會忽略掉某些方面較為嚴(yán)重的風(fēng)險，甚至避重就輕。

1.3 企業(yè)未實施風(fēng)險管理的培訓(xùn)

培訓(xùn)的作用，主要在于將我們控制質(zhì)量風(fēng)險的種種管理行為歸納匯總，塑造成一個完整的質(zhì)量體系[4]。風(fēng)險管理的意識需要經(jīng)過培訓(xùn)而成為員工的理念。同樣，風(fēng)險管理工具也需通過培訓(xùn)使使用者掌握，而培訓(xùn)的缺乏，使得員工不能理解風(fēng)險管理的分析工具，更談不上應(yīng)用，甚至缺乏風(fēng)險意識，最終，不能夠有效規(guī)避風(fēng)險，從根本上降低風(fēng)險。

在藥政法規(guī)蓬勃發(fā)展、不斷完善的今天，企業(yè)應(yīng)逐步學(xué)習(xí)并實施風(fēng)險管理，提高管理水平及管理的深度和廣度。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)需要將風(fēng)險管理的分析工具應(yīng)用到實際生產(chǎn)管理之中，以保證能夠及時準(zhǔn)確地評定風(fēng)險的程度。

2 風(fēng)險管理的分析工具

風(fēng)險管理通過風(fēng)險管理分析工具科學(xué)完整地再現(xiàn)管理過程的各個步驟，從而有效地分析、評估風(fēng)險，從根本上降低或減少風(fēng)險。下面介紹幾種常用的工具：

2.1 失敗模式及影響分析（FMEA）

FMEA是可靠性設(shè)計分析的一個重要工作項目，是用來檢查潛在失效并預(yù)防再次發(fā)生的系統(tǒng)性方法，也是風(fēng)險管理最常用的工具之一[5]。FMEA是一種對工藝的失敗模式及其結(jié)果或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立，風(fēng)險就可被消除、減少或控制，F(xiàn)MEA需要對工藝認(rèn)知非常深刻。

FMEA可用來排列風(fēng)險的優(yōu)先次序，監(jiān)控風(fēng)險控制行為的效果，也可用于分析生產(chǎn)過程以確定高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。

2.2 過失樹狀分析（FTA）

FTA是對產(chǎn)品或工藝的功能性缺陷進(jìn)行假設(shè)的分析方法，是用于確定引起某種假定錯誤和問題的所有根本性原因的分析方法。這種方法可與因果圖結(jié)合使用，依賴于人員對工藝的理解，以確定錯誤因素。

FTA可用于找到投訴、偏差、OOS/OOT（Out of Specification/Out of Trend）的根源，確保針對性地解決問題，而不帶來其他問題。

2.3 風(fēng)險分級和過濾

風(fēng)險分級和過濾是一個用于比較風(fēng)險并將風(fēng)險分級的工具，它將每一個基本的風(fēng)險問題盡可能地分解開，以包含風(fēng)險中蘊含的各種因素，通過對各因素進(jìn)行權(quán)重或?qū)︼L(fēng)險分值作刪減的形式進(jìn)行，從而將風(fēng)險分級以利于管理。

風(fēng)險分級和篩選使管理者能夠定性和定量的評價風(fēng)險，并根據(jù)風(fēng)險等級的高低，采取對應(yīng)的糾正預(yù)防措施。

風(fēng)險分析的工具還有失敗模式、影響和關(guān)鍵點分析（FMECA），危害源和關(guān)鍵控制點分析（HACCP），危害源可操作性分析（PHA），支持性統(tǒng)計學(xué)分析等。

通常一些用來組織數(shù)據(jù)和簡化決策來構(gòu)建風(fēng)險管理的簡易的技術(shù)也會得到應(yīng)用，如流程圖、因果圖、過程映射、檢查表等。風(fēng)險分析管理工具也能與統(tǒng)計學(xué)分析工具結(jié)合應(yīng)用，從而更好地實現(xiàn)風(fēng)險管理。

3 風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)管理中的應(yīng)用

偏差是風(fēng)險管理的重要組成之一[6]。藥品的生產(chǎn)過程中不可避免地會發(fā)生偏差，企業(yè)需要調(diào)查偏差發(fā)生的根本原因，并評估偏差給藥品生產(chǎn)、質(zhì)量帶來的風(fēng)險，從而確定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施（CAPA），并做出產(chǎn)品的處置決定（如是否進(jìn)行銷售放行），最大程度保證不合格的藥品不進(jìn)入市場并預(yù)防偏差的再次發(fā)生，這就需要對偏差進(jìn)行風(fēng)險評估。

風(fēng)險具備三個要素：風(fēng)險發(fā)生的可能性、風(fēng)險的嚴(yán)重性、風(fēng)險的可檢測性。偏差的風(fēng)險管理也不例外，企業(yè)可以對偏差的風(fēng)險進(jìn)行分類管理，以達(dá)到有效評估偏差帶來的風(fēng)險，并根據(jù)偏差的等級確定糾正預(yù)防措施，并有效實施，以提高對偏差的管理與控制。企業(yè)可以根據(jù)需要將偏差按照風(fēng)險的三個要素定義為3個級別。見表1。

偏差等級的劃分是根據(jù)偏差發(fā)生的可能性、嚴(yán)重性、可檢測性綜合考慮的結(jié)果。可通過風(fēng)險優(yōu)先數(shù)來計算，風(fēng)險優(yōu)先數(shù)RPN=O×S×D，其中，O為風(fēng)險發(fā)生的可能性，S為風(fēng)險的嚴(yán)重性，D為風(fēng)險的可檢測性[7]。

RPNmax=27，RPN中=8；根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN≤3時為低風(fēng)險，可改進(jìn)；4≤RPN≤9時為中風(fēng)險，可在一定時期內(nèi)采取CAPA；9＜RPN≤27為高風(fēng)險。考慮到藥品是特殊的商品，當(dāng)S=3時，應(yīng)為高風(fēng)險。

在發(fā)生偏差時，可參照表1對偏差風(fēng)險進(jìn)行分級。如為1級偏差（低風(fēng)險），可在適當(dāng)時候針對偏差發(fā)生的根本原因進(jìn)行改進(jìn)。如為2級偏差（中風(fēng)險），應(yīng)制訂糾正預(yù)防措施時間表，按時完成糾正預(yù)防措施。如為3級偏差（高風(fēng)險），應(yīng)立即糾正。根據(jù)偏差的等級確定糾正預(yù)防措施的實施程度，可以避免糾正預(yù)防措施過度增加成本或達(dá)不到預(yù)期的效果。

表1 偏差風(fēng)險分級表

同時，由于藥品關(guān)系到人民大眾的生命安全，發(fā)生偏差產(chǎn)品是否放行必須根據(jù)偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度（偏差嚴(yán)重性）確定，應(yīng)從工藝風(fēng)險的角度進(jìn)行評估。

另外，也可采用FMEA等方法建立失敗模式，消除或控制潛在的失敗，從而減少偏差的發(fā)生。如計量容器標(biāo)識，可以在事前就預(yù)測到標(biāo)識不清可能會導(dǎo)致操作困難、計量錯誤，從而預(yù)先采用較為清晰的標(biāo)識方式，減少計量偏差。

4 總結(jié)

風(fēng)險管理中風(fēng)險分析工具的應(yīng)用不是一成不變的，必須根據(jù)具體的問題、具體的過程選擇合適的一種或多種工具進(jìn)行應(yīng)用。風(fēng)險管理是企業(yè)管理的新挑戰(zhàn)，企業(yè)應(yīng)建立風(fēng)險管理程序并進(jìn)行培訓(xùn)，以指導(dǎo)風(fēng)險分析和評估。

總之，質(zhì)量風(fēng)險管理是一種管理工具，并不是僅僅建立專門風(fēng)險管理的SOP就可以解決，而是要應(yīng)用到GMP管理之中。風(fēng)險管理理念及方法可以融入各種管理SOP中，如關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定、偏差、OOS/OOT、投訴、退貨、年度回顧等等。由于風(fēng)險評估對人員的要求比較高，企業(yè)也可建立風(fēng)險評估小組，以保證風(fēng)險評估的有效進(jìn)行。

隨著GMP的發(fā)展，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動關(guān)注并適應(yīng)國際國內(nèi)藥政法規(guī)的變化，加強(qiáng)管理，與國際接軌，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分運用風(fēng)險管理這種事前預(yù)防、事后評估的分析管理方式，對生產(chǎn)過程各個環(huán)節(jié)的風(fēng)險了然于胸，更好地實現(xiàn)工藝的控制，規(guī)避風(fēng)險，并充分評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，真正地對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，對人民的健康負(fù)責(zé)。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于對藥品GMP修訂稿征求意見的函[EB/OL].[2009－09－23].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/41893.html.

[2]ICH.ICH Q9:Quality Risk Development[EB/OL].[2009－09－02].http://www.ich.org/cache/compo/276－254－1.html.

[3]劉樹林,張義恩,郝曉芳,等.藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險管理探討[J].中國藥物警戒,2007,4(6):352－355.

[4]陸悅.藥企熱補藥品質(zhì)量風(fēng)險管理知識[N].中國醫(yī)藥報,2009－07－17(2).

[5]周育才.功能樹與FMEA的高效運用[J].質(zhì)量與可靠性,2005,(1):16－18.

[6]國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2008:224.

[7]楊憲麗,郭從友.風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2008,5(35):89－90.

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A

1673-7210（2010）02（b）-143-02

2009－10－14）

劉永麗（1980－），女，浙江臺州人，工程師，浙江海正藥業(yè)股份有限公司質(zhì)保部QA，現(xiàn)為浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院在職工程碩士。