符永紅，莫文紋，盧芳梅，林白云

（海南凱健制藥有限公司，海南 ?？?571000）

鹽酸舍曲林(Sertraline hydrochloride)，化學(xué)名為(1S,4S)-4(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽[1]，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)，臨床上它對(duì)抑郁征、強(qiáng)迫癥及驚恐障礙等疾病具有良好的療效[2]。鹽酸舍曲林是治療抑郁癥的較滿意藥物，不良反應(yīng)少而輕，服用方便、安全，對(duì)于抑郁癥可首選使用[3]。

鹽酸舍曲林片是我公司申報(bào)的品種之一，按照工藝生產(chǎn)能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，但是為了能提高產(chǎn)品的收率，我們對(duì)該品種進(jìn)行了工藝優(yōu)化，根據(jù)“藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理和要求”在不發(fā)生Ⅰ類和Ⅱ類變更的基礎(chǔ)上，進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。

1 儀器與藥品

1.1 儀器 島津LC—10ATVP高效液相色譜儀系統(tǒng)：LC—10ATVP泵、SPD—10ATVP檢測器、Class—色譜數(shù)據(jù)處理儀、梅特勒電子天平、ZRS—8G智能溶出試驗(yàn)儀、MB－35鹵素水分測定儀、F-20B萬能粉碎機(jī)、ZS-350漩渦振蕩篩、GHL-250高速混合機(jī)、FL—120型沸騰干燥機(jī)、ZP—35D型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、BG—150D型高效包衣機(jī)。

1.2 藥品 鹽酸舍曲林對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所提供）；鹽酸舍曲林片劑(50 mg/片)為海南凱健制藥廠生產(chǎn)管理部提供；微晶纖維素（臺(tái)灣省明臺(tái)）；磷酸氫鈣（湖州展望藥業(yè)有限公司）羧甲淀粉鈉（湖州展望藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司）；包衣粉（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）。

2 處方工藝

2.1 處方組成 [每片用量（mg）理論素片重：0.146 g]鹽酸舍曲林56，磷酸氫鈣37，微晶纖維素40，羧甲淀粉鈉12，硬脂酸鎂1，OPADRY Y-1-70001。

2.2 制備工藝 將鹽酸舍曲林、磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉分別過篩處理，混合，加入潤濕劑，制軟材，制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，最后包衣。

對(duì)本處方的制粒后顆粒含量及按照顆粒含量壓完片后的片子外觀、崩解時(shí)限、脆碎度及硬度及素片含量進(jìn)行考察，結(jié)果見表1。

表1 鹽酸舍曲林片各片試驗(yàn)結(jié)果

3 含量測定

按照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄V D）測定。

測定法：取鹽酸舍曲林片顆粒適量，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于舍曲林50 mg），置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖使主藥溶解，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸舍曲林對(duì)照品約56 mg，置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖使溶解并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，結(jié)果乘以0.8936，即得。含鹽酸舍曲林按舍曲林計(jì)算含量應(yīng)為32.5%-35.9%。另按照成品含量的檢驗(yàn)方法對(duì)素片進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果見表1。

所檢測的中間產(chǎn)品的含量合格，但是相對(duì)偏低，壓素片的平均片重就會(huì)增大（理論平均素片為0.146 g）會(huì)使產(chǎn)品的收率減少。

為了能提高產(chǎn)品的收率，對(duì)本工藝進(jìn)行優(yōu)化，故重新分別取3個(gè)樣按照檢測方法進(jìn)行檢測，但是不對(duì)顆粒進(jìn)行研細(xì)，直接精密稱取顆粒適量（約相當(dāng)于舍曲林50 mg）置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，按照中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以上的步驟進(jìn)行操作所得的顆粒含量分別為：33.9%、34.3%、34.0%。

通過本實(shí)驗(yàn)對(duì)比，檢測顆粒含量不對(duì)顆粒進(jìn)行研細(xì)就直接檢測比按照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)顆粒研細(xì)再檢測含量明顯增高。通過查閱文獻(xiàn)[4]，發(fā)現(xiàn)羧甲淀粉鈉作為片劑中的崩解劑內(nèi)加和混粉一起進(jìn)行濕法制粒，加水后羧甲淀粉鈉能通過快速吸水，達(dá)到快速而顯著溶脹，使原料能很好的溶出。但是研細(xì)的過程是在破壞羧甲淀粉鈉遇水溶脹后起到的崩解作用，故使顆粒中原料含量偏低。因此要通過優(yōu)化工藝來提高收率。

4 工藝優(yōu)化

4.1 工藝的優(yōu)化 對(duì)工藝進(jìn)行篩選，在保持原來處方不變的情況下，依據(jù)原來的生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，使處方和工藝不發(fā)生較大變化的情況下能提高收率。在原來工藝的基礎(chǔ)上，同等的條件和環(huán)境下同時(shí)進(jìn)行3個(gè)工藝實(shí)驗(yàn)。見表2。

表2 鹽酸舍曲林片各工藝的篩選

通過對(duì)以上本處方的3個(gè)工藝制粒后顆粒含量及按照顆粒含量壓完片后的片子崩解時(shí)限、脆碎度及硬度及素片含量進(jìn)行考察，結(jié)果見表3。

表3 鹽酸舍曲林片優(yōu)化工藝的試驗(yàn)結(jié)果

通過以上3個(gè)工藝結(jié)果，發(fā)現(xiàn)工藝1和2的顆粒和素片含量按照原標(biāo)準(zhǔn)檢測(取樣品,研細(xì))和不按照原標(biāo)準(zhǔn)(即直接取樣品不對(duì)樣品進(jìn)行研細(xì),)有較大的差別。處方3的顆粒和素片含量按照原標(biāo)準(zhǔn)檢測(取樣品,研細(xì))和不按照原標(biāo)準(zhǔn)檢測(即直接取樣品不對(duì)樣品進(jìn)行研細(xì))結(jié)果沒有較大的差別，且比較接近理論值。再對(duì)3個(gè)工藝所生產(chǎn)的片進(jìn)行溶出度測定。

按溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩC第二法），pH 4.5的醋酸鹽緩沖溶液900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，第5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘取樣。測定處方1和處方2的溶出度，并與對(duì)照片比較結(jié)果如下：

（1）工藝1和工藝2制備過程中，易成粒，顆粒流動(dòng)性好，硬度較高，但是溶出不完全，可能是羧甲淀粉鈉經(jīng)過水制粒后，形成的溶脹，使顆粒硬度高，導(dǎo)致顆粒微崩解緩慢。

（2）工藝3在工藝2基礎(chǔ)上，以羧甲淀粉鈉外加做崩解劑的方法，所得片子片面光潔，硬度較高，脆碎度合格；30 min溶出基本完全，溶出曲線符合要求。

（3）從制備過程和體外溶出數(shù)據(jù)綜合考慮，認(rèn)為工藝3易制粒，顆粒流動(dòng)性好，制得的片子光潔美觀，有適宜的硬度，適合包衣，溶出度高，溶出均一性好，故把工藝3的的工藝確定為最終工藝。

4.2 影響因素考察

4.2.1 影響因素用樣品的制備及測定結(jié)果 取工藝3生產(chǎn)的樣品的包衣片，用于影響因素試驗(yàn)。

4.2.2 影響因素考察 參照中國藥典2000版二部附錄的要求，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。

（1）強(qiáng)光照射試驗(yàn)：試驗(yàn)樣品置于玻璃平皿，在低溫光照儀(LS-2000A)中放置10 d，照度維持在（4500±500）Lx，分別于第5天和第10天取樣檢查，結(jié)果見表4。光照試驗(yàn)結(jié)果表明：樣品經(jīng)光照10 d后各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改變，說明本品在強(qiáng)光條件下穩(wěn)定。

（2）高溫試驗(yàn)：將試驗(yàn)樣品置于玻璃平皿中，在60℃的恒溫箱中放置10 d，分別于第5天和第10天取樣，進(jìn)行檢測。試驗(yàn)結(jié)果見表5。結(jié)果表明，60℃加熱5 d、10 d后，有關(guān)物質(zhì)、溶出度、順反異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和含量均無明顯改變，結(jié)果說明在高溫條件下較穩(wěn)定。

表4 光照試驗(yàn)鹽酸舍曲林片考察結(jié)果

(3)高濕度試驗(yàn)：將試驗(yàn)樣品放入玻璃平皿中，置于相對(duì)濕度92.5%和相對(duì)濕度75%的環(huán)境中，在25℃下放置10 d，分別于第5天和第10天取樣，進(jìn)行各項(xiàng)檢查。試驗(yàn)結(jié)果見表6和表7。

表5 高溫60℃試驗(yàn)鹽酸舍曲林片考察結(jié)果

表6 RH92.5%試驗(yàn)鹽酸舍曲林片考察結(jié)果

表7 RH 75%試驗(yàn)鹽酸舍曲林片考察結(jié)果

結(jié)果表明，RH 92.5%環(huán)境中放置5 d后，片重增加超過5%，故不對(duì)其他指標(biāo)進(jìn)行考察。RH75%條件下10 d片重略有增加，樣品的外觀為類白色，含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體、順反異構(gòu)體均未見明顯改變。試驗(yàn)結(jié)果提示本品應(yīng)防潮保存。

（4）結(jié)論：采用本處方工藝3制備的鹽酸舍曲林片，經(jīng)初步的穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明處方穩(wěn)定，制劑采用的處方和工藝可行，穩(wěn)定性進(jìn)一步考察見長期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)。

5 放大試驗(yàn)和處方工藝考察

采用處方工藝3的原、輔料組成與制備工藝，進(jìn)行三批放大試驗(yàn)，每批按10000片投料，批號(hào)060708、060713、060718。三批放大試驗(yàn)的收率分別為93.1%、93.6%、93.2%。按市售包裝，至恒溫恒濕箱中進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，設(shè)定溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（75±5）%，于第0、1、2、3、6個(gè)月，測定其脆碎度、相對(duì)標(biāo)示含量。溶出度，以確定工藝的穩(wěn)定性。溶出度均大于85%，與0個(gè)月數(shù)據(jù)無明顯差別；三批片重差異結(jié)果均在±5%范圍之內(nèi)：060708為3.0%，060713為2.6%，060718為3.1%。穩(wěn)定性考察結(jié)果見表8。

6 討論

本處方工藝操作過程極為簡單，操作和工藝條件易于掌握和實(shí)施，質(zhì)量易于控制，三批放大試驗(yàn)批間重現(xiàn)性好，批內(nèi)差異小，產(chǎn)品收率提高，生產(chǎn)效率高，損耗小，適用于工業(yè)化的大生產(chǎn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，采用優(yōu)化后的工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品外觀、脆碎度、溶出度及加速實(shí)驗(yàn)均符合規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，該工藝是切實(shí)可行的。

表8 3個(gè)批次穩(wěn)定性考察結(jié)果

[1]孫樂盈，虞心紅，張 吳,等.鹽酸舍曲林的合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(9):569-571．

[2]杜文華,易祖芹.舍曲林的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2000,19(5):4794-4800．

[3]王東波,張 弓.舍曲林與阿米替林治療抑郁癥的療效比較[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2005,24(6):488-489．

[4]鄭俊民譯.藥物輔料手冊(cè)[M].4版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:667-670．