魯治文，馮東君，李 巖

（1.宜興市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 宜興 214200；2.七臺(tái)河市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，黑龍江 七臺(tái)河 154600；3.伊春市醫(yī)院放射科，黑龍江 伊春 153000）

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率只有12%-15%，晚期NSCLC的中位生存期約為8-10個(gè)月。局部晚期或晚期NSCLC采用聯(lián)合化療僅能使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%-32%[1-4]，而且近年沒有顯著突破。對于經(jīng)現(xiàn)有的各種治療手段治療失敗的NSCLC患者，目前已無有效的治療方法，因而僅能給予姑息對癥治療，以減輕患者的痛苦，改善生存質(zhì)量，延長生存期。

分子靶向治療是近年來進(jìn)入肺癌臨床試驗(yàn)的新治療方法。吉非替尼(Iressa)(ZD1839)是2003年5月在美國上市的，開辟了NSCLC治療的新途徑。Iressa是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的分子靶向藥物，它競爭性地與表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)結(jié)合。臨床試驗(yàn)已證實(shí)：Iressa對放化治療失敗后的NSCLC患者仍有一定的療效，包括生存質(zhì)量的改善和生存期的延長[4]。我們從2005年6月至2010年2月應(yīng)用Iressa治療放化療治療失敗的NSCLC 28例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC；②經(jīng)放化療治療失敗發(fā)生胸腔內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③患者預(yù)期生存時(shí)間＞1個(gè)月者；④心、肝、腎等重要臟器功能正常；⑤血常規(guī)及血液生化檢查均正常。

1.2 一般資料 入組病例28例，男性16例，女性12例，年齡45-76歲，平均56歲。臨床分期：ⅢB期12例，Ⅳ期16例。腺癌20例，鱗癌4例，4例沒有明確病理，考慮肺泡細(xì)胞癌。24例接受過超過4個(gè)周期的化療，8例接受過放療治療，4例沒有病理的為初治。其化療的前具有具體檢查明確客觀臨床觀察指標(biāo)，并經(jīng)各項(xiàng)檢查排除化療禁忌，其肝腎功能、血象均正常，Karnofsky評分≥60分。病例選擇情況見表1。

表1 病例選擇情況（例）

1.3 藥物及治療方法 Iressa為阿斯利康公司產(chǎn)品。Iressa 250 mg/次，口服，每天一次，直到腫瘤進(jìn)展(PD)或副作用不能耐受而中止治療。

1.4 療效評價(jià) 采用WHO標(biāo)準(zhǔn)判定療效，完全緩解(Complete remission，CR)：可見的腫瘤病變完全消失，維持4周以上；部分緩解(Partial remission，PR)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(Stable disease，SD)或無變化（No change，NC）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)4周以上；進(jìn)展(Progression disease，PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。此標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤大小的測量為雙徑乘積的治療前后對比。CR+PR為總有效率［4］，并用治療前后患者的自我評價(jià)統(tǒng)計(jì)患者臨床的主要癥狀改善情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用成組設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 28例入組病例中4例達(dá)到完全緩解(CR)，8例部分緩解(PR)，0例穩(wěn)定(SD)，16例PD。全組治療總有效率為42.86%(12/28)，癥狀改善率為53.57%(15/28)。主要為氣急好轉(zhuǎn)，骨痛緩解，發(fā)熱控制，乏力減輕，一般狀態(tài)好轉(zhuǎn)，有效者KPS評分從1個(gè)月后開始上升，平均上升4.3分。t檢驗(yàn)：t＝2.147，P＝0.038。治療前后KPS評分（健康狀況自我評分標(biāo)準(zhǔn)即KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，100分：身體正常，無任何不適；90分：能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微不適；80分：勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些不適；70分：生活可自理，但不能維持正常生活或工作；60分：有時(shí)需人扶助，但大多數(shù)時(shí)間可自理；50分：常需人照料；40生活不能自理，需特別照顧；30分：生活嚴(yán)重不能自理；20分：病重，需住院積極支持治療；10分：病危，臨近死亡；0分：死亡）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療效見表2、表3。

表2 治療前后KPS評分比較（分）

表3 治療前后病情緩解比較（例）

2.2 毒副作用 最主要的毒副作用為Ⅰ、Ⅱ度的皮疹，大部分在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，一般無需特殊處理。1例死亡病例考慮肺纖維化病例，突發(fā)死亡。僅見少數(shù)病例出現(xiàn)輕度肝、腎功能損害。見表4。

表4 毒副作用

3 討論

抗腫瘤新藥Iressa(Gefitinib,ZD1839)是高特異性的表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶的抑制劑，能競爭性地結(jié)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶催化區(qū)的MgATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，切斷異常的酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo),從而達(dá)到抗腫瘤目的。有文獻(xiàn)報(bào)道32%-84%的NSCLC有EGFR表達(dá)[5]，其中EGFR的過表達(dá)在鱗癌中多見(約84%)，腺癌及大細(xì)胞癌次之(65%-68%)，SCLC罕見。EGFR的表達(dá)水平高低與疾病進(jìn)展、預(yù)后有一定相關(guān)性[6]，表達(dá)水平越高，TNM分期越高，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性越大,預(yù)后越差。Iressa主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)三線藥物治療。Iressa最早在日本獲準(zhǔn)單獨(dú)用于復(fù)發(fā)性NSCLC的治療，2003年5月在美國正式上市，目前國內(nèi)臨床應(yīng)用越來越多。

國外日本大阪大學(xué)的Fukuoka[3]和美國Cornell大學(xué)SloanKettering紀(jì)念癌癥中心胸部腫瘤組的Kris[7]主持IDEAL研究(Iressa Dose Evaluationin Advanced Lung Cancer)，結(jié)果顯示，每日250 mg是合適劑量，療效與500 mg劑量組相似，但500 mg劑量組副作用多，其證實(shí)Iressa有確切的臨床抗腫瘤作用，可以用于已接受過含鉑類化療的晚期肺癌患者的二、三線治療，可迅速緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量,延長患者生存期。本組28例患者經(jīng)Iressa治療后4例獲CR，8例獲PR，0例獲SD，16例PD。全組Iressa治療有效率為42.86%，疾病控制率為53.57%，除1例病人死亡外，其余目前尚存。本組患者主要毒副作用為Ⅰ-Ⅱ度皮疹，其中有1例在最后因皮疹難忍終止服藥。腹瀉、肝功損害、嘔吐、食欲下降、口腔炎等毒副作用均較輕微。1例女性患者治療1個(gè)月后死亡，考慮間質(zhì)性肺炎發(fā)生，發(fā)生率為3.57%（1/28）。本組研究缺點(diǎn)在于病例數(shù)較少，而且尚沒有生存期等資料的統(tǒng)計(jì)，有待進(jìn)一步研究。

總之，本組觀察結(jié)果表明對于放化療失敗的晚期NSCLC病例，Iressa單藥是一種有效且具有良好耐受性的分子靶向藥物，其毒副作用輕微且勿需特殊處理，因此，Iressa值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。該藥價(jià)格相對昂貴，只能對經(jīng)濟(jì)相對較好的患者進(jìn)行，在農(nóng)村開展治療有一定困難。

[1]Bunn PA.Treatment of advanced non-small-cell lung cancer with twodrug combinations[J].J Clin Oncol,2002,20：3565-3567.

[2]簡 紅,廖美琳.IRESSA(ZD1893)治療晚期復(fù)治NSCLC40例[J].中國腫瘤,2004，13(10)：625-626.

[3]Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(12)：2237-2 246.

[4]楊學(xué)寧，吳一龍.實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)—RECIST[J].循證醫(yī)學(xué),2004，4(2)：87.

[5]Nicholson RI，Gec JM，Harper ME.RGFR and cancer prognosis[J].EUR JCancer，2001，37（4S）：9-15.

[6]Prenzel N,Fischer OM,Streit S,et al.The epidermal growth factor receptors：critical mediators of multiple recaptor pathways[J].Curr Opin Cell Biol,1999,2：184-189.

[7]Kris MG,Natale RB,Herbst RS,et al.Efficacy of gefitinib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,insymptomatic patients with non-small-cell lung cancer：a randomizedtrial[J].JAMA,2003,290(16)：2149-2158.