李鵬 王啟鳴 王慧娟 馬智勇

眾所周知，紫杉醇是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）化療中重要的常用化療藥物，其溶劑為聚氧乙烯蓖麻油/乙醇，這種溶劑型紫杉醇容易產(chǎn)生嚴重的過敏反應(yīng)，從而加重骨髓抑制、神經(jīng)毒性等，因此在臨床安全方面其使用受到很大限制；另外，溶劑型紫杉醇抑制白蛋白介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運，組織利用度較低，缺乏量效關(guān)系，影響合用藥物的療效，嚴重影響治療效果。近些年來，一種新型紫杉醇——白蛋白結(jié)合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel; nab-paclitaxel）脫穎而出，彌補了溶劑型紫杉醇的各種不利影響，顯示出較好的療效和安全性。一系列細胞學和動物學研究[1,2]顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的獨特作用機制體現(xiàn)在抗腫瘤的多個環(huán)節(jié)，包括藥物轉(zhuǎn)運、藥物吸收、藥物利用等方面，有助于紫杉醇發(fā)揮最大的功效。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）審批在中國上市，批準其治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除此之外，國外研究者還進行了一些白蛋白結(jié)合型紫杉醇在卵巢癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌等中的臨床研究[3-5]，均取得了不錯的療效以及安全性。2009年美國腫瘤學年會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）報道了白蛋白結(jié)合型紫杉醇在黑色素瘤、胰腺癌中應(yīng)用的一系列I/II期臨床研究，結(jié)果令人欣喜，有望成為該兩種化療不敏感腫瘤的有效藥物，并且提示富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC）陽性的患者緩解率更高、無進展生存時間（progression-free survival, PFS）更長[6,7]。目前，肺癌發(fā)病率及死亡率居高不下，國外學者對白蛋白結(jié)合型紫杉醇在NSCLC治療中的應(yīng)用進行了很多臨床研究。本文將對白蛋白結(jié)合型紫杉醇在NSCLC中應(yīng)用的最新臨床研究做一綜述。

1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療或聯(lián)合卡鉑治療進展期NSCLC

Allerton等[8]進行了一項II期臨床研究，入組41例NSCLC患者，進行白蛋白結(jié)合型紫杉醇三種不同方案的爬坡研究，分別為每周方案（4周為1周期，每周治療，共進行3周），第1天 、第8天方案（每21天為1周期）和每21天方案（第1天給藥），均聯(lián)合固定的卡鉑劑量（AUC=6）。研究發(fā)現(xiàn)，其主要毒副作用為骨髓抑制。三種方案的最大耐受量分別為100 mg/m2、125 mg/m2和300 mg/m2。其也對100 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案的療效進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者神經(jīng)毒性發(fā)生率較低（0% vs 5%），但是血小板減少的發(fā)生率較高（18% vs 5%）。另外，Hawkins等[9]進行了一項I/II期臨床研究，入組25例NSCLC患者，分別給予225 mg/m2、260 mg/m2、300 mg/m2、340 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑（AUC=6），總有效率為27%?；谶@些I/II期劑量爬坡以及安全性臨床研究，一系列臨床研究已逐漸開展。

1.1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期NSCLC的療效及安全性 標準的進展期NSCLC一線化療大多為三周方案，Green等[10]進行了一項多中心、II期臨床研究，以探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2一線治療晚期NSCLC的療效及安全性。2004年2月25日-2004年6月21日共入組43例患者，84%的患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，所有的患者ECOG評分為0分-1分。客觀有效率（objective response rate, ORR）為16.3%（95%CI: 5.24-27.31），共有7例患者達到客觀緩解，均為部分緩解；中位總生存（overall survival, OS）為11個月（95%CI: 9.5-16.2），中位疾病進展時間（time to progression, TTP）為6個月（95%CI: 9.5-16.2），預(yù)計1年生存率為45%。無4度不良反應(yīng)發(fā)生，有2例患者出現(xiàn)3度外周神經(jīng)毒性，其中1例患者因為毒副作用停止治療，但總體上不良反應(yīng)耐受良好。總之，在疾病進展時間和中位總生存期方面，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合卡鉑兩藥方案的療效相似，并且毒副作用可以耐受，因此可以進行白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類的臨床研究。

1.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案治療IV期NSCLC的最大耐受量和單藥有效率 在乳腺癌中，劑量強度和劑量密度的觀念日益深入。為了進一步探索提高白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效的方案，一些臨床研究在進展期NSCLC中比較了每周方案和三周方案的療效。Rizvi等[11]進行了一項I期/II期臨床研究，以確定白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案治療IV期NSCLC的最大耐受量（maximum tolerance dose,MTD）和單藥有效率。 該研究為開放、單組、I期/II期研究。患者接受NAB-紫杉醇30 min內(nèi)靜脈注射，第1天、第8天和第15天，每28天為1周期，并且不提前應(yīng)用激素或抗組胺藥物。每8周進行腫瘤的影像學評估。結(jié)果顯示，患者可以很好地耐受100 mg/m2和125 mg/m2的劑量水平，并且無劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）發(fā)生。MTD低于150 mg/m2；3例患者中有2例出現(xiàn)DLT（3度感覺神經(jīng)損傷和粒細胞缺乏性發(fā)熱）。因此125 mg/m2被認為是白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案的最大耐受量。在本研究的II期臨床階段，共有40例患者接受125 mg/m2的治療，有效率為30%（40例患者中有12例患者出現(xiàn)客觀緩解；95%CI: 16-44），中位TTP時間為5個月（95%CI:3-8），中位總生存期為11個月（95%CI: 7-未達到）。1年生存率為41%。 其有效率與ECOG1594研究[12]中含鉑雙藥方案相當。因此白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，第1天、第8天、第15天用藥的每周方案，耐受性好，單藥治療有效率很有前景。

1.3 2009年世界肺癌大會有關(guān)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的報道 在2009年世界肺癌大會發(fā)表了兩篇關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇的文章摘要。第一項臨床研究為非隨機、開放的II期臨床研究，主要探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案和3周方案聯(lián)合卡鉑一線治療進展期NSCLC的療效[13]。入組患者為≥18歲、且均未經(jīng)過治療的IIIb/IV期NSCLC患者。白蛋白結(jié)合型紫杉醇爬坡劑量梯度分別7組，分別為三周方案組225 mg/m2、260 mg/m2、300 mg/m2、340 mg/m2；每周方案組：①每周1次，連用2周，休息1周，140 mg/m2；②每周1次，連用3周，不休息，100 mg/m2、125 mg/m2，所有研究亞組的患者均接受卡鉑（AUC=6）第1天，每3周為1周期。共有175例患者入組，每組25例患者，各組間基線水平相似。每周方案的客觀有效率更高，為47%，而三周方案為30%。在每周方案組中的中位PFS分別為5.6個月、6.2個月和6.4個月，總的中位PFS為6.1個月，中位OS為12.3（11.3-15）個月。在三周方案組中，中位PFS為5.9（4.8-6.9）個月，中位OS為12.2（8.3-14.6）個月。每周方案組和三周方案組的疾病控制率（disease control rate, DCR）（≥16周的疾病穩(wěn)定或客觀緩解）分別為56%和46%。總體來說，常見的3/4度非血液學毒副作用為外周神經(jīng)炎（19%）和乏力（9%）。最常見的血液學3/4度毒副作用為中性粒細胞減少（60%）。在每組≥10%的毒副作用中，與三周方案相比，每周方案中外周神經(jīng)炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛和脫發(fā)的發(fā)生率較低。在接受100 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇的患者中，3/4度中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率最低。因此，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療進展期NSCLC安全有效?；诎椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇每周方案的療效和安全性更好，目前已經(jīng)啟動一項III期、隨機、多中心臨床研究對比100 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇第1天、第8天、第15天聯(lián)合卡鉑（AUC=6，三周一次）和200 mg/m2溶劑型紫杉醇第1天聯(lián)合卡鉑（AUC=6，三周一次）。

另外一項II期臨床研究對上一項臨床研究進行回顧性分析[14]，該研究者認為病理類型不同，有效率也不同。對接受治療患者中的166例患者，進行病理類型分析。組間的基線水平相似。與三周方案相比，對于腺癌的患者來說，納米紫杉醇每周方案的療效更好[ORR分別為59.4%、23.5%，P=0.003]。雖然差異無統(tǒng)計學意義，接受每周方案納米紫杉醇的腺癌患者的PFS和OS均較每三周方案好。與接受每周方案的鱗癌患者相比，接受三周方案的鱗癌患者，PFS顯著提高（P=0.014），同時OS延長，但在ORR方面無差異（表1）。

該回顧性分析充分體現(xiàn)了個體化治療。腺癌和鱗癌生物學行為不同，對藥物治療的反應(yīng)也不盡相同，這項回顧性分析充分證明這一問題，并對臨床實踐具有重要意義，一定程度上提示：如果患者為肺鱗癌可以選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇三周方案，而為肺腺癌則選擇每周方案進行治療，但尚需進一步的III期臨床研究驗證。

2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療進展期非鱗癌NSCLC的II期臨床研究

卡鉑/紫杉醇方案聯(lián)合貝伐單抗是治療進展期非鱗癌NSCLC的標準方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇解決了許多常規(guī)溶劑溶解的紫杉醇輸注難題，并在療效方面進一步提高。因此Reynolds等[15]評價了白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗在治療進展期非鱗癌NSCLC患者的療效。2005年10月-2006年4月，共有50例IIIb期/IV期NSCLC患者入組；其中48例患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg/m2、卡鉑AUC=6、貝伐單抗15 mg/kg，每21天為1周期，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，最多進行4周期，可以根據(jù)患者具體情況及臨床醫(yī)生的建議慎重選擇再進行2周期；不進行貝伐單抗維持治療。入組人群中，56%的患者為女性，中位年齡為67（37-83）歲，PS評分0分（52%）或1分（48%），腺癌占86%，IV期患者占82%。接受評價的患者至少進行4周期。主要研究終點為客觀有效率。 結(jié)果顯示：客觀有效率為31%，穩(wěn)定率為54%。無完全緩解出現(xiàn)。中位PFS為9.8個月（＜1個月-22.3個月），中位生存期為16.8個月。最常見的3度或4度治療相關(guān)毒性為中性粒細胞減少（54%）和乏力（17%）。雖然本研究的客觀有效率不高，僅為31%，但其穩(wěn)定率高達54%，OS達到16.8個月，與AVAIL研究[16]（OR為30.4%）和ECOG4599研究[17]（OS為12.3個月，OR為35%）相比，其療效已不錯。另外，Patel等[18]實施的培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗一線治療非鱗癌NSCLC、隨后采用培美曲塞+貝伐單抗維持治療的II期臨床研究結(jié)果顯示，客觀有效率為55%，中位無進展時間和中位總生存期分別為7.8個月和14.1個月。雖然兩項臨床研究的方案不同，入組患者情況亦相同，但結(jié)果均證實了白蛋白結(jié)合型紫杉醇優(yōu)異的療效。

3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合同步放療治療不可切除的III期NSCLC的I/II期臨床研究

在III期NSCLC的同步放化療方案中，紫杉醇聯(lián)合卡鉑同步放化療的中位OS為14個月[19]。為了進一步評價白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合放療的療效，Keedy等[20]進行了一項I/II期臨床研究，該研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇的爬坡劑量初始為40 mg/m2，以20 mg/m2為單位增加劑量，聯(lián)合卡鉑（AUC=2），均為每周方案，共進行7周，同步放療分割33次，然后進行2周期鞏固化療，方案為每周白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100 mg/m2）/每周卡鉑（AUC=6）。共有5例患者進行了2個劑量水平的白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，分別為40 mg/m2、60 mg/m2。其中1例患者要求退出。直至目前，共有4例患者完成所有化療，其中1例未減量。在同步治療期間，2度以上的毒副作用分別為2度血小板減少（1例）、貧血（2例）、食管炎（1例）和乏力（2例），3度以上的毒副作用為缺氧（1例）。在鞏固治療階段，2度毒副作用為貧血（1例），3度毒副作用為低血壓（1例）、低磷血癥（1例）。4例患者均可評價療效，2例部分緩解，2例穩(wěn)定。有2例患者分別于開始治療后5個月和7個月出現(xiàn)進展，于開始治療2例患者分別穩(wěn)定8個月和10個月。因此，每周方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇60 mg/m2聯(lián)合卡鉑同步放療，安全有效，可以繼續(xù)進行I期臨床研究，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在同步化放療中很有前景。

表 1 每周方案與三周方案在鱗癌和腺癌中的療效比較Tab 1 Comparison of therapeutic effects between weekly schedule and every-3-week schedule

表 2 含貝伐單抗不同化療方案的對比Tab 2 Comparison of different regimens with bevacizumab

4 討論

白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案單藥一線治療IV期NSCLC，1年生存率達到41%，令人鼓舞，這依賴于其獨特的抗腫瘤機制，能夠在避免藥物不良反應(yīng)增加的基礎(chǔ)上提高紫杉醇劑量，達到增加療效但不增加毒副作用的效果。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療NSCLC的總生存期突破1年，但是否存在鱗癌和腺癌、三周方案和每周方案等之間的差異還需進一步臨床研究加以證實。在不進行貝伐單抗維持的情況下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗可使患者無進展生存期達到9.8個月。一線治療優(yōu)勢人群的IPASS研究[21]中，吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組的無進展生存期分別為5.7個月和5.8個月，我們也期待白蛋白結(jié)合型紫杉醇的III期隨機對照研究結(jié)果。貝伐單抗聯(lián)合化療是一線治療進展期NSCLC重要的靶向藥物，眾多的臨床研究均顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可延長PFS和OS，其與白蛋白結(jié)合型紫杉醇的聯(lián)合方案進一步驗證了既往研究結(jié)果，并且PFS得到改善。SPARC是腫瘤在生長過程中分泌的，功能類似于白蛋白受體，可吸引粘附白蛋白；白蛋白結(jié)合型紫杉醇利用SPARC蛋白的特性，能夠聚集于腫瘤細胞上，因此如果腫瘤組織SPARC蛋白陽性，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的療效更好，這一結(jié)果在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的臨床研究中得到證實[6,7,22]，其在肺癌中的療效尚需進一步臨床研究證實。

總之，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是進展期NSCLC治療的新型藥物，低毒高效，不需預(yù)處理，臨床應(yīng)用安全，耐受性好，具有獨特的抗腫瘤機制；在單藥治療、聯(lián)合治療以及同步放化療等方面均有令人鼓舞的臨床療效。有關(guān)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的進一步III期臨床研究將為臨床醫(yī)生提供更多的證據(jù)支持。