Corey LANGER, Jean-Charles SORIAUniversity of Pennsylvania, Philadelphia; Institut Gustave Roussy, France

前言

非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)化一線治療通常采用以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物。但是，作用于調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生長的特定通路的新型分子靶向藥物已逐漸成為治療NSCLC的有效藥物。一些分子靶向藥物正處于臨床研發(fā)中，某些藥物的III期試驗已取得陽性結(jié)果。貝伐珠單抗為靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的單克隆抗體（monoclonal antibody, MoAb），美國批準(zhǔn)貝伐珠單抗與紫杉醇和卡鉑聯(lián)合、歐洲批準(zhǔn)貝伐珠單抗與以鉑類為基礎(chǔ)的治療聯(lián)合為晚期NSCLC患者的一線治療選擇。該批準(zhǔn)主要基于東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）4599試驗的結(jié)果：貝伐珠單抗與化療聯(lián)合可使患者的生存期延長2個月[1]。人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）厄洛替尼和吉非替尼均被批準(zhǔn)為晚期NSCLC患者的二線或三線治療選擇。關(guān)鍵的厄洛替尼試驗BR.21在非指定的人群中探討了厄洛替尼治療復(fù)發(fā)NSCLC的療效；與服用安慰劑組的中位總生存期（overall survival, OS）4.7個月相比，服用厄洛替尼組的中位OS為6.7個月[2]。采用厄洛替尼治療亦可明顯改善無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）、腫瘤有效率（response rate, RR）、疾病控制率、腫瘤相關(guān)癥狀以及患者生活質(zhì)量[3]，故其被批準(zhǔn)用于再發(fā)肺癌患者。大規(guī)模的ISEL（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer）試驗結(jié)果顯示，在全部人群中，與安慰劑相比，吉非替尼單一療法并未帶來具有統(tǒng)計學(xué)差異的生存獲益，其后，除了用于部分臨床試驗外，吉非替尼在美國和歐洲不再使用，但特定的亞組患者可獲益于吉非替尼治療[4]。最近有研究報道，在晚期NSCLC中，與單獨化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療具有生存優(yōu)勢[5]；盡管該藥物尚未被批準(zhǔn)用于NSCLC，但這些結(jié)果與之前有關(guān)比較EGFR TKIs聯(lián)合化療與單獨化療的研究結(jié)果大相徑庭。

靶向藥物的獨特作用機制及其喜人的毒副作用譜為對標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥或無法耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者提供了可替代的治療選擇。目前的挑戰(zhàn)在于明確應(yīng)探尋哪些分子實體，以及靶向作用于它們的最佳方案。

新型的非細(xì)胞毒性方案治療非小細(xì)胞肺癌的依據(jù)

在晚期肺癌患者中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，分子靶向藥物的聯(lián)合使用可能產(chǎn)生額外的腫瘤反應(yīng)、生存獲益和增高的耐受性（表1）[6-25]。以靶向作用于生物過程和信號通路作為各種惡性腫瘤治療選擇的假定臨床療效，導(dǎo)致直接作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管系統(tǒng)內(nèi)特定分子實體的分子靶向藥物的研發(fā)。這些方案的大部分臨床進(jìn)展為靶向作用于EGFR和VEGF信號通路（圖1）。VEGF可與3種不同的受體酪氨酸激酶結(jié)合；其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF受體（VEGFR）-2信號的過度激活是腫瘤血管生成的主要介導(dǎo)因子[26,27]。EGFR信號與對腫瘤形成和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的許多過程相關(guān)，包括細(xì)胞存活、增殖、粘附、分化、遷移、轉(zhuǎn)化和運動[28,29]。VEGF和EGF均可激活調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞增殖的Ras/Raf/MEK信號通路[27,29]。VEGF和EGF亦可促進(jìn)細(xì)胞存活，主要靶標(biāo)分別為內(nèi)皮和腫瘤細(xì)胞。因此，VEGF和EGFR信號在腫瘤形成中發(fā)揮互相獨立但互為補充的作用。

Tab 1 Clinical development of selected combinations of molecular targeted agents as treatment options for advanced non-small-cell lung cancer表 1 作為晚期非小細(xì)胞肺癌治療選擇的分子靶向藥物指定聯(lián)合的臨床研發(fā)

臨床前研究證實抑制EGFR信號和血管生成的藥物的聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)[6,7]。在腫瘤細(xì)胞中，VEGF和EGF間存在功能關(guān)系。EGFR信號可上調(diào)許多血管生成因子的表達(dá)，包括VEGF、白介素8和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF)[29,30]。EGFR亦可通過增加源自腫瘤細(xì)胞的促血管生成因子的合成和釋放而間接調(diào)節(jié)血管生成。因此，EGFR信號對腫瘤細(xì)胞既有直接作用（如，存活和增殖），又有間接作用（通過新的血管形成供給氧氣和營養(yǎng)成分）。此外，在腫瘤進(jìn)展中，EGF是VEGF表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子；阻斷EGFR信號可導(dǎo)致EGFR通路非依賴性的VEGR表達(dá)上調(diào)。有猜測認(rèn)為當(dāng)采用抗EGFR藥物治療腫瘤時，這種EGFR非依賴性的VEGF表達(dá)上調(diào)可能是腫瘤逃逸的機制。這些資料為聯(lián)合靶向作用于EGFR信號和血管生成通路以治療NSCLC提供了強有力的依據(jù)[6,7,31,32]。

為了使晚期NSCLC的臨床療效最大化，靶向治療的聯(lián)合應(yīng)證實以下內(nèi)容：（1）許多通路（如，EGFR和/或VEGF/血管生成信號通路）抑制的最大化，（2）毒副作用和治療相關(guān)不良事件（adverse event, AE）的最小化，（3）劑量與方案的靈活性。在NSCLC中，聯(lián)合靶向作用于EGFR和VEGF理論上可以通過采用恰當(dāng)?shù)膯我欢喟悬c藥物或通過聯(lián)合不同的單一靶點藥物來實現(xiàn)。

Fig 1 Signal transduction and biologic processes downstream of egfr and vegfr activation and targeted therapies that inhibit components of these signaling pathways. Activation of EGFR on tumor cells leads to phosphorylation of tyrosine residues in the kinase domain of the receptor and subsequent activation of the Ras/Raf/MAPK or the PI3K/Akt/mTOR pathways, resulting in nuclear activation of genes related to angiogenesis,cell proliferation, growth, metastasis, and adhesion. Activation of other growth factor receptor pathways (eg, IGF-1R) also signal via PI3K and other downstream components, resulting in gene transcription. Activation of VEGFR on endothelial cells also activates the Ras/Raf/MAPK pathway and regulates gene expression and survival. Two strategies are available to inhibit EGFR-mediated signaling: small-molecule TKIs (eg, erlotinib and gefitinib) that bind to the intracellular kinase domain or monoclonal antibodies such as cetuximab, which bind extracellularly and prevent ligand binding. VEGF-mediated downstream signaling can be similarly abrogated via anti-VEGF antibodies (eg, bevacizumab), which bind directly to the VEGF ligand and prevent receptor activation, or by small-molecule TKIs (eg, sunitinib and sorafenib) of the VEGFR.Abbreviations: EGFR=epidermal growth factor receptor; IGF-1R=type I insulin-like growth factor receptor-1; MAPK=mitogen-activated protein kinase; mTOR=mammalian target of rapamycin; PI3K=phosphatidylinositol 3-kinase; TKIs=tyrosine kinase inhibitors; VEGF=vascular endothelial growth factor; VEGFR=vascular endothelial growth factor receptor.Note: Reprinted with permission from the copyright holder ?CIG Media Group, LP圖 1 EGFR和VEGFR激活的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物過程以及抑制這些信號通路組分的靶向治療。腫瘤細(xì)胞中EGFR的激活會引起受體激酶區(qū)域內(nèi)酪氨酸殘基的磷酸化以及后續(xù)的Ras/Raf/MAPK或PI3K/Akt/mTOR通路的激活，這將導(dǎo)致血管生成、細(xì)胞增殖、生長、轉(zhuǎn)移和粘附相關(guān)基因的核激活。其它生長因子受體通路（如IGF-1R）的激活亦可通過PI3K和其它下游組分而傳遞信號，進(jìn)而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄。內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR的激活亦可活化Ras/Raf/MAPK通路，并調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞存活。有兩種策略可抑制EGFR介導(dǎo)的信號：可與細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)域結(jié)合的小分子TK（I如，厄洛替尼和吉非替尼）或可結(jié)合于細(xì)胞外并阻止配體結(jié)合的單克隆抗體，如西妥昔單抗。可與VEGF配體直接結(jié)合并阻止受體激活的抗VEGF抗體（如，貝伐珠單抗）或VEGFR的小分子TK（I如，舒尼替尼和索拉非尼）亦可同樣抑制VEGF介導(dǎo)的下游信號。

抗血管內(nèi)皮生長因子和抗表皮生長因子受體靶向藥物的聯(lián)合

在NSCLC中，聯(lián)合靶向作用于VEGF和EGFR信號的依據(jù)[31,32]是其在克服腫瘤耐藥性能力方面具有潛在協(xié)同作用，而僅阻斷這兩條通路中的一條有可能導(dǎo)致腫瘤耐藥性[29]。兩種單一靶點藥物聯(lián)用應(yīng)考慮到各種藥物的獨立給藥劑量方案，從而可提高對VEGF/血管生成信號通路和EGFR信號通路的最大化抑制。這與多靶點單一藥物形成對比，多靶點單一藥物無法以恰當(dāng)?shù)慕o藥劑量實現(xiàn)對每一靶點的最大化抑制。分子靶向藥物可能需要劑量下調(diào)（暫時的或永久的）以控制毒副作用。但是，多靶點藥物的劑量下調(diào)可能削弱對所有靶點的抑制作用，無論這些靶點對于AE的發(fā)生是否重要。相反，兩種單一靶點藥物的聯(lián)合可通過劑量下調(diào)或暫時停藥以更好地控制一種藥物的相關(guān)毒副作用，且不影響另一藥物的療效。兩種單一靶點藥物的疊加作用或者甚至協(xié)同作用應(yīng)考慮到治療方案的靈活性、患者的個體化治療及可能的更佳療效。例如，在某些病例中，相繼靶向作用比同時靶向作用于兩條通路的療效更好。兩種單一靶點藥物的聯(lián)用可通過單一藥物的間歇性給藥實現(xiàn)藥效分離。有研究推斷采用EGFR TKI和另一種藥物的“交叉”療法可提高療效，并可克服同時使用EGFR TKI和化療時出現(xiàn)的耐藥性[33,34]。

可作用于多種特異通路的單一靶點藥物的聯(lián)合方案亦可應(yīng)用綜合殺傷力的概念，即對任何兩種基因的單獨突變不起作用，但可使攜帶兩種基因突變的細(xì)胞無法存活。在癌癥治療中，對多種基因的抑制是對多種致癌突變的綜合殺傷，因此可殺傷僅攜帶相應(yīng)突變的細(xì)胞（如，腫瘤細(xì)胞）和多余的正常細(xì)胞；這種方案可成為療效指數(shù)改善的療法[35]。綜合殺傷力療法為靶向治療選擇提供了一種獨特的方案；目前的挑戰(zhàn)是明確分子靶標(biāo)，當(dāng)聯(lián)合阻滯這些分子靶標(biāo)時會引起腫瘤細(xì)胞死亡。新興的證據(jù)表明靶向作用于多條通路的療效優(yōu)于靶向作用于單一通路內(nèi)的多個組分，單一靶向藥物的合理聯(lián)合在帶來最佳臨床獲益的同時也使患者的耐受性更好[31,32,36]。

非小細(xì)胞肺癌中血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子受體靶向作用的臨床驗證

目前，對于NSCLC和其它腫瘤類型，數(shù)個血管生成抑制劑正處于臨床研發(fā)階段[37,38]。在NSCLC中，臨床進(jìn)展最大的血管生成抑制劑為人源化抗VEGF MoAb貝伐珠單抗[39]，其次為aflibercept（VEGF Trap）。目前，aflibercept與多西紫杉醇的聯(lián)合正處于III期臨床試驗中[40]。在針對NSCLC一線治療的一項隨機III期試驗中，與單獨化療（紫杉醇和卡鉑）相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的中位OS延長2個月[1]。這一獲益具有統(tǒng)計學(xué)意義和一致性，1年和2年生存率亦是如此。同樣，AVAiL（Avastin in Lung Cancer）試驗達(dá)到了主要終點，即：隨機接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療（順鉑/吉西他濱）的患者較單獨化療的患者的PFS顯著改善；RR為次要終點，隨機分至治療組的患者較對照組患者的RR亦明顯增加（對照組、貝伐珠單抗7.5 mg/kg組和貝伐珠單抗15 mg/kg組的PFS分別為6.1個月、6.7個月和6.5個月；RR分別為20%、34.1%和30.4%）[41]。但是，在該試驗中，貝伐珠單抗的PFS獲益并未轉(zhuǎn)化為顯著的OS獲益（次要終點），可能是由于不同的二線治療藥物的大量使用[42]。

貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療的臨床獲益驗證了抗血管生成方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效。但是，抗血管生成治療的挑戰(zhàn)之一是晚期實體瘤的脈管系統(tǒng)可能不同，因此較早期疾病更難治療[43]。腫瘤脈管系統(tǒng)的異質(zhì)性有可能限制抗血管生成藥物在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效，這為其它抗癌治療與抗血管生成藥物的聯(lián)合提供了依據(jù)[44]。對于晚期NSCLC患者，貝伐珠單抗單一療法的臨床獲益適中（modest），但是數(shù)據(jù)有限。在采用貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的一項隨機II期試驗中，疾病進(jìn)展后從對照組轉(zhuǎn)移至貝伐珠單抗單一療法組的19例患者未見腫瘤治療反應(yīng)；但是，改變治療后生存期達(dá)12個月的患者占47%，26%的患者達(dá)疾病穩(wěn)定[45]。

EGF在腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用以及EGFR在原發(fā)NSCLC中的頻繁過表達(dá)[28,29,46]已促使了靶向作用于這一信號通路的藥物的研發(fā)[47,48]。EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC中的療效已被廣泛研究；在這些研究結(jié)果中，厄洛替尼為各患者亞組帶來了更多獲益[48]。盡管厄洛替尼聯(lián)合化療作為晚期NSCLC的一線治療并未呈現(xiàn)生存獲益[49,50]，但厄洛替尼可延長一線或二線化療失敗后的非指定患者的生存期[2]。吉非替尼聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC或作為預(yù)處理患者的單一藥物均未呈現(xiàn)生存獲益[4]。但是，INTEREST（Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival Against Taxotere）試驗的近期數(shù)據(jù)顯示，對于采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療預(yù)處理的NSCLC患者，吉非替尼并不劣于多西他賽[51]。此外，IPASS（IRESSA Versus Carboplatin/Paclitaxel in Asia）試驗的早期報告評估了吉非替尼或卡鉑/紫杉醇一線治療特定亞裔患者人群的療效，結(jié)果顯示，對于所有患者，在PFS和RR方面，吉非替尼優(yōu)于卡鉑/紫杉醇。在伴有EGFR突變陽性的腫瘤患者中，吉非替尼治療組的PFS明顯優(yōu)于卡鉑/紫杉醇治療組；但是，對于EGFR陰性的腫瘤患者，化療聯(lián)合治療組的PFS更佳[52]。這些數(shù)據(jù)已于近日發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Medicine）上。有2項III期試驗評估了EGFR MoAb西妥昔單抗一線治療晚期NSCLC患者的療效，盡管該藥尚未批準(zhǔn)用于治療NSCLC。在第1項試驗FLEX（First-Line in Lung Cancer with Erbitux）中，西妥昔單抗聯(lián)合化療（順鉑/長春瑞濱[CV]）較單一化療具有生存優(yōu)勢（中位OS：西妥昔單抗聯(lián)合CV為11.3個月 vs 單一CV為10.1個月，P=0.04）[5]。但是，第2項小型試驗顯示，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉烷較單一化療的OS無明顯改善。接受西妥昔單抗聯(lián)合化療的患者的中位OS為9.7個月，接受單一化療的患者的中位OS為8.4個月（P=0.17）[53]。

Tab 2 Efficacy and tolerability outcomes of the 3 treatment arms of the phase II study of erlotinib plus bevacizumab[16]表 2 厄洛替尼+貝伐珠單抗的II期研究中3個治療組的療效和耐受性結(jié)果[16]

綜上，這些結(jié)果提示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼以抑制血管生成和EGFR信號通路有可能成為治療晚期NSCLC的有效方案。

厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗：非小細(xì)胞肺癌治療的非化療選擇

厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可作用于惡性腫瘤發(fā)生必不可少的2條信號通路；因此，聯(lián)合給予兩種藥物可能為晚期疾病患者帶來額外的臨床獲益。這種聯(lián)合亦可同時抑制2條不同但互補的生物通路中的受體（EGFR）和配體（VEGF），并不會加重常見的毒副作用。一項有關(guān)至少曾接受過1次化療方案患者的非對照I/II期研究最先證實了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對晚期非鱗型NSCLC的臨床獲益[15]。兩藥間未見藥物代謝動力學(xué)交叉反應(yīng)，AE多為輕至中度（包括皮疹、腹瀉、感染、血尿和蛋白尿）且易于處理。采用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的患者的中位OS為12.6個月，非指定患者（對EGFR表達(dá)情況無要求）的中位PFS為6.2個月。近日后續(xù)的3個分組的II期研究結(jié)果被報道，該研究將患者分為化療（多西紫杉醇或培美曲塞）+安慰劑組、貝伐珠單抗+化療組和厄洛替尼+貝伐珠單抗組（表2）[16]。厄洛替尼+貝伐珠單抗組患者的1年生存率為57.4%，貝伐珠單抗+化療組為53.8%，單一化療組為33.1%。厄洛替尼+貝伐珠單抗組的中位OS為13.7個月，貝伐珠單抗+化療組為12.6個月，單一化療組為8.6個月。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，厄洛替尼+貝伐珠單抗的耐受性亦較好。厄洛替尼+貝伐珠單抗組中由于AE中斷治療的患者僅占13%，單一化療組為24%，貝伐珠單抗+化療組為28%。

在一項評估厄洛替尼+貝伐珠單抗一線治療未曾接受過治療的患者的II期研究中，75%的患者在第6周未見疾病進(jìn)展，且聯(lián)合方案的耐受性好，3/4級AE的發(fā)生率較低[54]。因此，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗是具有臨床療效且耐受性好的治療方案，允許靈活的給藥劑量，從而可更好地控制治療相關(guān)的毒副作用。而且，單一藥物的靈活給藥劑量可控制其相關(guān)毒副作用，且不會削弱另一藥物的療效。這一策略已成功應(yīng)用于厄洛替尼+貝伐珠單抗二線治療NSCLC的臨床試驗中[15]。這些研究的振奮人心的結(jié)果表明，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗將成為針對晚期NSCLC患者的一種新的且具有臨床療效的非化療治療選擇。

Tab 3 Selected molecular targeted agents interacting with the her or vegf pathways表 3 與HER或VEFR通路相互作用的指定的分子靶向藥物

厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在非小細(xì)胞肺癌治療中的展望：在研的III期試驗

上述II期研究結(jié)果表明，與含有多西紫杉醇或培美曲塞的方案相比，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的毒副作用譜比較令人滿意[16]。由于毒副作用多與老年人（≥70歲）相關(guān)，因此厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗有可能為非鱗型NSCLC老年患者提供更佳的治療選擇。最近，一項旨在評估厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療未曾接受過治療的晚期NSCLC老年患者（≥70歲）療效的開放II期試驗正在驗證這一猜想[55]。另一項有關(guān)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的試驗為BeTa Lung trial，其為一項有關(guān)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療晚期NSCLC的隨機、多中心、安慰劑對照、雙盲III期研究。本試驗中，患者被隨機分為厄洛替尼150 mg/d+靜脈注射安慰劑每三周一次或厄洛替尼150 mg/d+貝伐珠單抗15 mg/kg每三周一次。主要終點為OS，次要終點包括PFS、安全性以及對臨床療效具有預(yù)測價值的EGFR生物標(biāo)記物的鑒定[23]。該試驗的初步結(jié)果證實了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的臨床療效具有前景意義，厄洛替尼+貝伐珠單抗組的RR較厄洛替尼+安慰劑組明顯改善（厄洛替尼+貝伐珠單抗組為12.6% vs 厄洛替尼+安慰劑組為6.2%，P=0.006）。厄洛替尼+貝伐珠單抗組的中位PFS為3.4個月，而厄洛替尼+安慰劑組為1.7個月[危險比（hazard ratio, HR）=0.62, P＜0.000 1]。但是，兩組的中位OS相當(dāng)（厄洛替尼+貝伐珠單抗組為9.3個月；厄洛替尼+安慰劑組為9.2個月；HR=0.97；P=0.75）。該試驗兩組中的大部分患者接受了后續(xù)治療，從而在某種程度上未達(dá)到主要終點OS[56]。在ATLAS肺癌試驗中，患者接受一種基于鉑類化療方案的指定方案+貝伐珠單抗一線治療NSCLC。4個周期后，患者隨機繼續(xù)服用貝伐珠單抗+安慰劑或貝伐珠單抗+厄洛替尼[24]。該試驗的初步結(jié)果報道于2009年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上?；?貝伐珠單抗治療后，采用厄洛替尼+貝伐珠單抗可顯著改善PFS，且安全性與單一藥物已知的安全性一致。隨機分組后，厄洛替尼+貝伐珠單抗組的中位PFS為4.8個月，而貝伐珠單抗+安慰劑組為3.7個月（HR=0.722; P=0.001 2）[57]。總生存期的結(jié)果尚需等待。這些研究結(jié)果有助于闡釋厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期NSCLC維持和二線治療中的作用。

非小細(xì)胞肺癌中分子靶向藥物的聯(lián)合

目前有許多藥物處于臨床前或臨床研發(fā)階段，它們對數(shù)個激酶的受體和細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)具有多靶點靶向作用[36,37]。這些多靶點藥物為靶向作用于一種或多種VEGFR以及其它受體的小分子TKI。其它的靶標(biāo)受體包括EGFR、血小板源性生長因子受體β（platelet-derived growth factor receptor β, PDGFR-β）、FGF受體、FLT-3和c-Kit（表3）。舒尼替尼可抑制VEGFR-2（血管生成的主要調(diào)節(jié)因子）、PDGFR-β、FLT-3和c-Kit，而西地尼布（AZD2171）可抑制VEGFR-1-3、PDGFR-β和c-Kit[36,47]。索拉非尼具有更廣泛的機制，包括抑制多種受體的酪氨酸激酶（VEGFR-1-3、PDGFR-β、FLT-3和c-Kit）以及絲氨酸/蘇氨酸Raf激酶[58]。凡德他尼（ZD6474）是作用于VEGFR-2和EGFR的小分子TKI，亦可抑制RET酪氨酸激酶[36]。有研究顯示，新型pan-HER/VEGFR抑制劑BMS-690514對NSCLC細(xì)胞系具有抗增殖和促凋亡作用[59]；有臨床研究顯示，攜帶T790M突變的腫瘤患者采用BMS-690514治療后呈現(xiàn)部分緩解[60]。針對NSCLC治療的處于在研早期的其它靶向藥物包括pan-HER TKI［PF-00299804和來那替尼（HKI-272）］和XL647。pan-HER TKI為ErbB受體的不可逆性抑制劑，XL647可抑制多種酪氨酸激酶（EGFR、HER2、VEGFR-2和EphB4）[61]。

Tab 4 Results from the phase III trial (escape trial) evaluating chemotherapy plus sorafenib versus chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer[64]表 4 評估化療+索拉非尼與單一化療治療未曾接受過治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效的III期試驗（ESCAPE試驗）結(jié)果[64]

多靶點藥物之所以引人注目是因為它們可以同時作用于多個靶標(biāo)，且便于口服。II期試驗為多靶點藥物單藥治療晚期NSCLC提供了令人鼓舞的數(shù)據(jù)[62-64]。但是，某些藥物的III期療效結(jié)果令人失望，且尚無其它藥物的結(jié)果。例如，E2501是一項采用獨特的隨機終止設(shè)計在疾病穩(wěn)定的患者中比較索拉非尼與安慰劑治療晚期NSCLC療效的隨機II期試驗，其結(jié)果顯示索拉非尼可延長高強度預(yù)處理的疾病進(jìn)展較慢的患者的PFS（索拉非尼組的中位PFS為3.6個月 vs 安慰劑組為1.9個月，P=0.001）。但是，僅約25%的患者可隨機分組，大多數(shù)患者在使用索拉非尼的2個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[65]。此外，一項有關(guān)索拉非尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療NSCLC的III期試驗（Evaluation of Sorafenib, Carboplatin and Paclitaxel Effcacy,ESCAPE）被過早終止[66]，其原因為一項有計劃的中期分析顯示索拉非尼+化療與單一化療相比無生存獲益（表4）[67]。隨后，由于安全性問題遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過療效，一項有關(guān)西地尼布聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的II/III期試驗（BR.24）也被中止[68]。毒副作用呈劑量依賴性，且30 mg組的毒副作用較45 mg組弱。因此，加拿大國家癌癥學(xué)會肺癌組展開了一項比較西地尼布20 mg與安慰劑聯(lián)合卡鉑/紫杉醇療效（研究名為BR.29）的新的隨機試驗[69]。

索拉非尼和西地尼布的隨機試驗結(jié)果令人失望，使人們針對晚期NSCLC的治療提出了以下問題：

● pan-VEGFR抑制劑與化療聯(lián)合更好，還是與其它分子靶向藥物聯(lián)合更有效？

● 這些藥物失敗的原因是否是由于對血管生成通路的過度靶向作用，這樣可能會限制療效并增加毒副作用，尤見于鱗癌？

● 靶向作用于多種通路是否優(yōu)于靶向作用于特定通路內(nèi)的多個組分？是否優(yōu)于多種具有更多有限的靶標(biāo)特異性的藥物的聯(lián)合？

凡德他尼，可以抑制VEGFR、EGFR和RET，有隨機II期試驗評估了其對晚期NSCLC患者的療效。這些試驗數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)凡德他尼單一療法或與化療聯(lián)用時，凡德他尼的治療與PFS（而不是OS）的延長相關(guān)（表5）[62,64]。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了在晚期NSCLC患者中評估凡德他尼單一療法或與化療聯(lián)合的療效的III期試驗。最近完成的試驗比較了凡德他尼+多西紫杉醇與多西紫杉醇對一線治療失敗的患者的療效，凡德他尼與厄洛替尼作為二/三線治療的療效，凡德他尼+培美曲賽與安慰劑+培美曲賽對一線治療失敗的患者的療效，以及凡德他尼與安慰劑對化療和EGFR TKI治療失敗的患者的療效[70]。這些試驗中的3項試驗的初步結(jié)果報道于2009年ASCO年會上（表6）[71-74]。ZODIAC（Zactima in Combination With Docetaxel in NSCLC；凡德他尼+多西紫杉醇 vs 多西紫杉醇單一療法）試驗達(dá)到了其主要終點，即：PFS的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義。但是，ZEAL（Zactima Effcacy With Alimta in Lung Cancer；凡德他尼+培美曲賽 vs 培美曲賽單一療法）和ZEST（Zactima Effcacy When Studied Versus Tarceva；凡德他尼 vs 厄洛替尼）試驗均未達(dá)到PFS延長的主要終點。3項試驗中，含凡德他尼組的OS獲益均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，凡德他尼對再發(fā)NSCLC患者的療效有待進(jìn)一步闡明。

Tab 5 Results of completed phase II trials of vandetanib as second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer表 5 凡德他尼二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的已完成的II期試驗結(jié)果

目前，針對NSCLC治療，尚無大樣本、隨機、頭對頭的研究證實多靶點藥物較單一靶點藥物、單一療法或與其它單一靶點藥物聯(lián)合的臨床療效更好，多靶點藥物的在研試驗的結(jié)果有助于明確這一觀點及指導(dǎo)未來的治療策略。

表皮生長因子受體的雙重靶向作用

有研究者建議采用抗EGFR抗體和EGFR TKI以實現(xiàn)對NSCLC中EGFR信號通路的雙重靶向作用[75]。通過這兩種藥物的聯(lián)合，可能同時縱向抑制EGFR并增強阻滯下游信號。但是，值得關(guān)注的是，抗EGFR抗體與TKI聯(lián)合的毒副作用的疊加（多為皮膚?。┛赡軙拗扑幬锏拈L期使用。臨床前模型試驗顯示，在多種細(xì)胞系中，這種聯(lián)合會起協(xié)同作用[75]；但是，臨床數(shù)據(jù)有限。一項I期研究在難治性NSCLC患者中評估了西妥昔單抗聯(lián)合吉非替尼的最佳劑量。研究結(jié)果證實這種聯(lián)合方案的有效性適中（所有患者對該治療均無反應(yīng)，但31%的患者達(dá)疾病穩(wěn)定）且耐受性較好；但是，據(jù)報道，11/13（84.6%）的患者出現(xiàn)治療相關(guān)AE——痤瘡樣皮疹[76]。在研的以及今后的試驗結(jié)果有望明確該具有療效的聯(lián)合方案在NSCLC中的可能應(yīng)用。

其它靶向藥物與抗表皮生長因子受體或抗血管內(nèi)皮生長因子受體藥物的聯(lián)合

目前，作為NSCLC治療性靶標(biāo)的在研的其它生物學(xué)通路包括哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），其為絲氨酸/蘇氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶/Akt信號通路的下游調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞生長和增殖以及胰島素樣生長因子I型受體（type I insulinlike growth factor receptor, IGF-1R）通路的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。目前，靶向作用于這些新型通路的制劑與抗EGFR或抗VEGF藥物的合理聯(lián)合作為NSCLC治療選擇正處于臨床研發(fā)階段。

Tab 6 Ongoing phase III trials evaluating vandetanib as a single agent or in combination with chemotherapy in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer表 6 評估凡德他尼單一療法或與化療聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的在研III期試驗

在NSCLC中，mTOR通路中的信號被下調(diào)[77]，目前mTOR抑制劑雷帕霉素及其類似物[馱瑞塞爾（細(xì)胞周期抑制劑-779）、依維莫司（RAD001）和deforolimus（AP23573）]正處于癌癥臨床試驗的評估中[17]?；谂R床前數(shù)據(jù)[8]，EGFR與mTOR抑制劑的聯(lián)合具有強有力的依據(jù)[9,10]；最近一項有關(guān)厄洛替尼與依維莫司聯(lián)合的I期試驗數(shù)據(jù)具有前景意義[18]。

IGF-1水平的升高與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的危險性增加相關(guān)[78]，目前IGF-1R通路的抑制劑作為單一用藥及與細(xì)胞毒性藥物或其它靶向藥物的聯(lián)合尚處于臨床研發(fā)中[22]。一項II期試驗顯示，抗IGF-1R抗體聯(lián)合化療在晚期NSCLC中，尤其是在鱗癌細(xì)胞類型的患者中，療效具有前景意義[79]。臨床前數(shù)據(jù)也證實，IGF-1R與EGFR信號通路間的交互作用可能參與NSCLC細(xì)胞系對TKI的耐受性的產(chǎn)生[11]。一項在研的III期試驗將評估厄洛替尼與IGF-1R通路抑制劑的聯(lián)合治療是否會引起NSCLC患者的有效性和生存期的改善[25]。mTOR抑制劑聯(lián)合IGFR抑制劑已進(jìn)行了臨床前試驗[14]，臨床試驗也已開始進(jìn)行。

MET酪氨酸激酶為另一種細(xì)胞表面受體，可刺激細(xì)胞分散、侵襲、對細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用、血管形成。MET是靶向治療干預(yù)的通用候選因子，單獨或與其它靶向作用于多種通路（包括EGFR和VEGF通路）的藥物聯(lián)合以抑制MET的藥物的臨床研發(fā)目前正在進(jìn)行中[80]。

血管破壞劑（vascular disrupting agent, VDA）是一類新型的癌癥治療藥物，旨在通過引起異常內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和后繼腫瘤細(xì)胞死亡以損害已經(jīng)明確的為腫瘤提供營養(yǎng)的異常脈管系統(tǒng)[81]。多個VDA正處于臨床研發(fā)中，大多數(shù)是與其它治療方式聯(lián)合，包括化療、放療以及其它靶向療法（如，抗血管生成藥物）。VDA可引起血管損傷并上調(diào)血管生成因子。這會導(dǎo)致循環(huán)中內(nèi)皮細(xì)胞的增多，以及隨后循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞（circulating endothelial progenitor cells, CEPs）的增多，這將導(dǎo)致腫瘤的耐受性。抗VEGF制劑與VDA的聯(lián)合使用可能阻止CEP募集[12]，并有可能提高臨床療效。

總結(jié)

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，分子靶向藥物的合理聯(lián)合有可能為晚期疾病患者提供額外的臨床獲益，最終也會降低毒副作用。EGFR和VEGF通路作為NSCLC治療的靶標(biāo)具有臨床有效性，聯(lián)合靶向作用于這些通路作為晚期NSCLC患者的治療策略有強有力的生物學(xué)依據(jù)。通過多靶點藥物或單一靶向藥物的聯(lián)合可靶向作用于這些通路；然而，一項有關(guān)晚期NSCLC的一線或二線治療的隨機III期試驗并未證實多靶點藥物具有臨床獲益。在研的III期試驗有望為晚期NSCLC的多靶點治療確定臨床上更為有效且耐受性更好的方案。厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療中向前邁進(jìn)了一步，為晚期NSCLC患者提供了一種非化療且靈活的治療方案。一些新型藥物可阻斷互補的信號通路，具有獨特的作用機制，且毒副作用譜較小，這些新型藥物的聯(lián)合亦有可能會為晚期NSCLC患者的個體化治療選擇提供更廣泛的治療方案。

Acknowledgment

Third-party medical writing support was provided by Genentech, Inc.; OSI Pharmaceuticals, Inc.; and F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Disclosures

Dr. Langer has received research funding from and has served as a paid consultant or been on the Advisory Board of ImClone Systems Incorporated and Pfizer Inc and is a member of the Speaker's Bureau for Bristol-Myers Squibb Company and ImClone Systems Incorporated. Dr. Soria has received consultancy fees from Abbot Laboratories, Amgen, AstraZeneca,Bristol-Myers Squibb Company, GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Company, Pfizer Inc., Merck Serono International SA, MSD Pharmaceuticals, Roche Pharmaceuticals, sanofi-aventis U.S., and Wyeth Pharmaceuticals.