楊可冰 陳大春 張向陽(yáng) 李艷麗 王 寧 聶 鷹

大多數(shù)精神分裂癥患者都存在明顯的認(rèn)知功能損害,而且很多患者的認(rèn)知損害都是在首次發(fā)病期間即開(kāi)始出現(xiàn)的。認(rèn)知損害的最初是伴隨分裂癥狀出現(xiàn)的,而精神分裂癥認(rèn)知損害的結(jié)果尤其影響患者的執(zhí)行能力[1]。已經(jīng)有國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的認(rèn)知損害是其疾病的核心癥狀之一[2],而且有大量的文獻(xiàn)綜述表明認(rèn)知的損害與陽(yáng)性和陰性癥狀是同等重要的[3],由此可以看出,如何改善精神分裂癥的認(rèn)知損害已經(jīng)成為近幾年來(lái)研究的熱點(diǎn)。迄今為止,國(guó)內(nèi)外針對(duì)非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥認(rèn)知損害是否改善已經(jīng)有許多的研究,但是具體到首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知損害如何,以及藥物對(duì)其作用如何則少見(jiàn)報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 均來(lái)自北京回龍觀醫(yī)院 2005年 4月～ 2007年 7月住院的首發(fā)精神分裂癥患者。關(guān)于首發(fā)精神分裂癥的定義采用 Jeffrey.Lieberman教授的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①符合 DSM-IV精神分裂癥診斷;②年齡 16～ 40歲;③病程不超過(guò) 60個(gè)月;④病人未用過(guò)抗精神病藥物或使用時(shí)間少于 14天;⑤ PANSS總分≥60分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①DSM-IV軸 I的診斷不是精神分裂癥;②明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如中風(fēng),腫瘤,帕金森氏病,亨亭頓氏病,癲癇 ,腦損傷史;③各種軀體疾病,如感染,糖尿病,高血壓,既往有上消化道潰瘍或出血史;④臨床顯著心電圖異常;⑤懷孕或哺乳的女性;⑥嚴(yán)重的過(guò)敏史。

1.1.3 病例入組和完成情況 共入組符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者 90例,其中因患者提前出院、家屬要求更改治療等原因脫落 10例,最終完成研究 80例 ,入組病人中男 48例,女 42例,平均年齡 29±9歲;平均受教育年限 12±4年;未婚 53例,已婚 32例,離異 5例;偏執(zhí)型 47例,未定型 36例,單純型及青春型各1例,分裂樣 5例;平均病程 24±19個(gè)月;有精神障礙陽(yáng)性家族史 27例。本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員的批準(zhǔn),研究對(duì)象或家屬對(duì)本研究均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 本研究為前瞻性自身對(duì)照研究,觀察時(shí)間為 12周,在整個(gè)研究過(guò)程中禁止使用利培酮以外其它抗精神病藥物、精神活性藥物或抗抑郁藥,病人出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)時(shí)可以使用抗膽堿能藥物,睡眠障礙時(shí)可以合并苯二氮卓類藥物;利培酮使用劑量可以根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行調(diào)整(4～ 6mg/d)。

1.2.2 量表評(píng)估 對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象詳細(xì)記錄他們一般資料,使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)、臨床總體印象量表 (Clinical Global Impression,CGI)在治療前、12周末由不參加本課題的兩名主治醫(yī)師評(píng)估精神癥狀;使用威斯康星卡片分類(Wisconsin Cards Sort Testing,WCST)、重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查系統(tǒng)[5](Repeatable Battery for the Assessmental of Neuropsychological Status,RBANS)檢測(cè)認(rèn)知功能。 RBANS是 Randolph在 1998編制用來(lái)篩查癡呆心理測(cè)查工具,該系統(tǒng)包括 12個(gè)條目,分為 5個(gè)因子結(jié)構(gòu):注意、言語(yǔ)、視覺(jué)廣度、即刻記憶和延時(shí)記憶。研究表明 RBANS與 WAIS-Ⅲ (Ⅳ )(韋氏智力第 3版)、WMS-Ⅲ (韋氏記憶第 3版 )有非常高的相關(guān)性[6-7],同時(shí)對(duì)精神分裂癥和正常人進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)具有較高信度和效度[8],在國(guó)外已被廣泛用于精神分裂癥神經(jīng)心理的評(píng)估。

研究開(kāi)始前對(duì)研究人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn),使組內(nèi)相關(guān)系數(shù) (Intraclass Correlation Coefficient,ICC)≥ 0.8。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料用 Epidat3.0輸入,采用 SPSS 11.5軟件進(jìn)行分析 ,統(tǒng)計(jì)方法包括 t檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),以 P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線時(shí)與治療 12周末 PAN SS、CGI評(píng)分比較 由表 1可見(jiàn)經(jīng)過(guò) 12周利培酮治療 CGI、PANSS總分及分量表分與基線相比顯著減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。

表1 基線、12周末患者 PAN SS、HAMD、CGI評(píng)分的比較(±s)

表1 基線、12周末患者 PAN SS、HAMD、CGI評(píng)分的比較(±s)

注:PANSS為陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表;CGI為臨床總體印象量表;治療前后比較使用配對(duì) t檢驗(yàn)。

項(xiàng) 目 基 線 12周末 t U P PAN SS總分 84.8± 19.8 44.5± 13.5 12.2 79 0.00陽(yáng)性癥狀分 25.8±6.6 10.3±5.8 16.3 79 0.00陰性癥狀分 18.4±7.8 11.7±4.4 5.4 79 0.00一般精神病理 40.6±12.1 22.3±5.7 9.8 79 0.00 CGI 5.6± 0.8 2.4± 1.4 13.8 79 0.00

2.2 基線時(shí) RBAN S評(píng)分與 PAN SS及 CGI評(píng)分的相關(guān)性分析 由表 2可見(jiàn)首發(fā)精神分裂癥患者在基線時(shí),注意因子分、RBAN S測(cè)驗(yàn)總分以及視覺(jué)廣度與 PANSS總分、病情嚴(yán)重程度呈顯著的負(fù)相關(guān),即 PANSS總分越高,病情越嚴(yán)重則注意與視覺(jué)廣度越差,RBANS總分越低(P均 ＜0.01);而注意與測(cè)驗(yàn)總分與陽(yáng)性癥狀分、一般精神病理分也呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(P均 ＜0.05);另外,RBAN S總分與患者的陰性癥狀分也呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05);視覺(jué)廣度分與陽(yáng)性癥狀分呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.01);即刻記憶、延時(shí)記憶與 PAN SS總分及病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P均 ＜0.05);另外,即刻記憶分與陰性癥狀分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。

表2 基線時(shí) RBANS總分及各分量表分與臨床癥狀、精神病理及病情嚴(yán)重程度的相關(guān)(r)

2.3 基線時(shí)與治療 12周末 RBANS、WCST評(píng)分的比較由表 3可見(jiàn)在經(jīng)過(guò) 12周利培酮治療后,RBANS總分以及即刻記憶、注意、延時(shí)記憶等因子分與基線時(shí)相比較均有顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。另外,WCST多項(xiàng)因子分與基線時(shí)相較也均有顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。

3 討 論

從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看,神經(jīng)認(rèn)知的損害在很大程度上存在于精神分裂癥患者之中,而這種損害既有患者之間潛在的異質(zhì)性差異,也有患者在漫長(zhǎng)病程中自身認(rèn)知損害逐漸發(fā)展而表現(xiàn)出來(lái)的明顯的穩(wěn)定性。這樣的證據(jù)已經(jīng)在精神分裂癥的神經(jīng)認(rèn)知模型上得到了證實(shí),最近幾十年的神經(jīng)心理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)認(rèn)知功能的重要性超過(guò)了精神病理方面的癥狀,而且作為考量患者的功能狀態(tài)與獨(dú)立生活能力方面的決定性因素[9]。很多患者在首次發(fā)病的時(shí)候,伴隨分裂癥狀而出現(xiàn)認(rèn)知方面的損害,提示精神癥狀及病情嚴(yán)重程度與認(rèn)知損害存在明顯的相關(guān)性[10],這一發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果相一致,即臨床癥狀的嚴(yán)重程度與認(rèn)知損害存在明顯的相關(guān)性。而且如果首發(fā)的精神分裂癥患者就有非常嚴(yán)重的認(rèn)知損害,那么很可能預(yù)示著疾病會(huì)慢性化或病情在今后會(huì)更加嚴(yán)重。而這種認(rèn)知的損害往往是決定精神分裂癥功能康復(fù)預(yù)后的主要因素,在疾病首發(fā)時(shí)對(duì)認(rèn)知損害的治療可能對(duì)功能康復(fù)的結(jié)局起著非常重要的作用[11]。目前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能損害有直接的改善作用[12]。而且有國(guó)外最近的文獻(xiàn)薈萃分析報(bào)道也與上述結(jié)論相符[13]。但是,多數(shù)國(guó)內(nèi)外研究精神分裂癥認(rèn)知功能的資料大多來(lái)源于慢性患者,對(duì)于以首發(fā)精神分裂癥為研究對(duì)象報(bào)道卻不多,本研究以住院首發(fā)精神分裂癥患者為研究對(duì)象,均給予利培酮治療,并觀察對(duì)療效以及認(rèn)知功能的影響。避免了住院環(huán)境、病程以及使用多種抗精神病藥物等因素的影響。

表3 基線、12周末 RBANS、WCST患者評(píng)分的比較(±s)

注:RBAN S為重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查系統(tǒng);WCST為威斯康星卡片分類測(cè)試;治療前后比較使用配對(duì) t檢驗(yàn)。

RBANS總分 76± 17 83± 15 -5.3 79 0.00即刻記憶 71± 19 77± 18 -3.3 79 0.00視覺(jué)廣度 87± 20 90± 17 -1.4 79 0.17言語(yǔ)功能 88± 14 90± 13 -1.7 79 0.09注 意 85± 20 90± 16 -3.6 79 0.00延時(shí)記憶 73± 22 85± 18 -6.3 79 0.00 W CST測(cè)查完成總應(yīng)答數(shù) 126±6 121±16 2.7 79 0.00完成分類數(shù) 1± 2 2± 2 -2.6 79 0.01正確應(yīng)答數(shù) 49± 19 56± 17 -3.0 79 0.00正確應(yīng)答百分?jǐn)?shù) 39±16 48±19 -3.6 79 0.00錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù) 77± 22 65± 27 3.6 79 0.00完成第一個(gè)分類所需應(yīng)答數(shù) 88±51 62±50 3.6 79 0.00概念化水平應(yīng)答百分比 20±20 31±26 -3.1 79 0.00持續(xù)性應(yīng)答 41± 33 42± 32 -0.3 79 0.77持續(xù)性錯(cuò)誤 35± 24 35± 23 -0.2 79 0.85持續(xù)性錯(cuò)誤百分?jǐn)?shù) 27±18 28±18 -0.3 79 0.73非持續(xù)性錯(cuò)誤 43±28 29±23 3.7 79 0.00不能維持完成分類數(shù) 1±1 1±1 -0.6 79 0.54

本研究通過(guò)對(duì)患者基線時(shí)與治療 12周末的結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀,精神病理狀態(tài)都有明顯的療效,這與國(guó)內(nèi)外眾多研究的結(jié)果是一致的。而在認(rèn)知功能評(píng)估方面,選擇國(guó)外普遍使用標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知功能測(cè)查工具:RBAN S、 WCST。

經(jīng)過(guò)比較基線時(shí)與治療 12周末的認(rèn)知評(píng)定結(jié)果發(fā)現(xiàn):RBANS總分以及各項(xiàng)因子分如即刻記憶、注意及延時(shí)記憶均有顯著的改善,W CST則在多項(xiàng)因子分中均顯示出明顯的改善(如表 2所示)。而 Hong KS等[14]通過(guò)對(duì)首發(fā)精神分裂癥研究得出的結(jié)論是盡管利培酮治療后臨床療效明顯,但是認(rèn)知評(píng)定結(jié)果顯示患者認(rèn)知方面的損害如持續(xù)注意、警覺(jué)性以及信息處理能力并無(wú)任何明顯的改變,這與本研究的結(jié)果不符。分析其原因有二;其一,可能與其研究樣本量小(只收入17例患者 )及治療時(shí)間較短 (8周)有關(guān),第二,可能與認(rèn)知評(píng)定的側(cè)重點(diǎn)不同有關(guān)。 Kebir O等[15]在針對(duì)精神分裂癥患者工作記憶損害的系統(tǒng)回顧中指出:精神分裂癥患者在所有工作記憶的亞型中都存在缺陷,而非典型抗精神病藥物,尤其是利培酮對(duì)工作記憶有明確的改善作用。這一結(jié)論則與我們的研究側(cè)重點(diǎn)及結(jié)果相符。另外,Stip E[3]通過(guò)文獻(xiàn)綜述指出神經(jīng)影像學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)提供了精神分裂癥患者額葉損害的可信證據(jù),同時(shí)說(shuō)明精神分裂癥患者不能在有需要時(shí)激活他們的額葉皮質(zhì)功能,可能是影響其認(rèn)知水平的主要成因。另外通過(guò)對(duì)注意和執(zhí)行功能的測(cè)量說(shuō)明新型抗精神病藥物的改善作用明顯。與之相似的是,Keefe RS等[16]則通過(guò)對(duì)精神分裂癥患者為期 1年的治療研究發(fā)現(xiàn)利培酮治療組在視覺(jué)空間記憶方面的改善作用明顯。這些結(jié)論均與我們的研究結(jié)果相符合。

本研究的不足之處在于沒(méi)有更全面的評(píng)估認(rèn)知功能的其他領(lǐng)域,另外,需要有大樣本的研究來(lái)重復(fù)這一結(jié)果才能確定本次實(shí)驗(yàn)的觀察結(jié)果是否普遍有效,并且需要評(píng)估這樣的改變和大腦功能以及精神分裂癥患者生活質(zhì)量之間的關(guān)系。

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