代冰，于娜，王瑋，王海龍，趙洪文，康健

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 1.呼吸內(nèi)科，2.流行病學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110001）

2009年10月份以后，新型甲型H1N1流感疫情在我國(guó)范圍內(nèi)迅速蔓延，重癥和危重病例明顯增多，各地開(kāi)始陸續(xù)出現(xiàn)死亡病例。隨著疫情形勢(shì)的變化，重癥與危重病例的早期識(shí)別和醫(yī)療救治成為防控工作的重點(diǎn)。為分析影響新型甲型H1N1流感住院患者疾病嚴(yán)重程度和死亡的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)將我院2009年10月24日至2010年1月15日收治的92例患者的臨床資料進(jìn)行研究。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

92例患者均經(jīng)咽拭子檢查，采用RT-PCR方法檢測(cè)病毒核酸為陽(yáng)性，按照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分為新型甲型H1N1流感危重癥組和重癥組。新型甲型H1N1流感重癥和危重癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)文獻(xiàn)［1］多器官功能障礙綜合癥（MODS）診斷和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)文獻(xiàn)［2］。

1.2 方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

按照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的分組反映了疾病的嚴(yán)重程度，計(jì)量資料被歸納為±s或M（IQR）。計(jì)數(shù)資料則計(jì)算每類患者的百分?jǐn)?shù)。酌情采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)，通過(guò)比較危重癥和重癥組之間的臨床特征，分析預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。采用多變量Logistic回歸分析來(lái)確定預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸因素。P值<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的分析均采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

詳見(jiàn)表1。重癥32例，危重癥60例。其中男67例，女 25例。年齡 18～66歲，平均（41.75±11.83）歲，主要分布在20～50歲之間。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）大于25為肥胖［3］，共54例，占58.7%。65.2%患者合并心肺腎等基礎(chǔ)疾病，以循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病常見(jiàn)?；颊叩男詣e、年齡、BMI、吸煙、嗜酒和基礎(chǔ)疾病等一般情況在危重癥和重癥組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)

92例患者中92.4%的患者病程中有發(fā)熱，且66.3%的患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。危重癥和重癥組分別有34例和19例患者病程中體溫＞39℃，2組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。危重癥組患者中有12例首發(fā)癥狀有呼吸困難，而重癥組僅1例，2組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。危重癥組患者在病程中有22例出現(xiàn)了咳黃痰，17例出現(xiàn)了咳血性痰；而重癥組分別是9例和3例，2組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查

見(jiàn)表1。危重癥組患者入院時(shí)肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和乳酸脫氫酶（LDH）均明顯升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和T細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8計(jì)數(shù)不同程度降低，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。入院當(dāng)日APACHEII評(píng)分和△SOFA（入院第3天至入院第1天）在危重癥和重癥組之間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者入院時(shí)均完善了肺CT檢查，危重組有53例患者肺CT表現(xiàn)為多肺葉段的斑片影和磨玻璃，而重癥組僅有9例，2組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查T(mén)ab.1 Results oflaboratory examination ofpatients with novelH1N1 influenza on admission

2.4 繼發(fā)感染

危重癥組35例患者痰涂片見(jiàn)G+球菌或G-桿菌，11例患者痰培養(yǎng)陽(yáng)性，主要為鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單孢菌，5例血培養(yǎng)主要為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。重癥癥組11例患者痰涂片見(jiàn)G+球菌或G-桿菌，2例痰培養(yǎng)為肺炎克雷白桿菌。2組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.5 臨床治療與轉(zhuǎn)歸

所有患者均給予奧司他韋膠囊口服治療，奧司他韋初始治療時(shí)間（起病至接受奧司他韋治療的時(shí)間）中位數(shù)是8 d（范圍6～10 d），其中危重癥組是9 d（范圍 6.75～10 d），重癥組是 6 d（范圍 5～8.5 d），2組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。奧司他韋治療療程在危重癥組是（8.71±3.24）d，重癥組是（6.85±1.62）d，2組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

死亡12例，病死率13%，死亡病例全部在危重癥組，均合并了ARDS和MODS，5例患者在死亡前病毒核酸檢測(cè)已經(jīng)轉(zhuǎn)陰。以預(yù)后為因變量，患者的臨床特征為自變量，進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，篩選出繼發(fā)感染（P＜ 0.05，OR5.05，95%CI：1.275～25.8）、APACHEⅡ評(píng)分大于 20分（P＜ 0.05，OR1.217，95%CI：1.083～1.674）和△SOFA 評(píng)分差值（P＜0.01，OR1.136，95%CI：1.024～1.213） 成正相關(guān)關(guān)系是造成死亡的危險(xiǎn)因素。奧司他韋治療初始時(shí)間、免疫功能下降、BMI與死亡無(wú)相關(guān)性。

3 討論

國(guó)內(nèi)外指南中，肥胖為重癥甲型H1N1流感病例的危險(xiǎn)因素和預(yù)后不良的高危因素［1，4］。最近多項(xiàng)研究對(duì)此提出了質(zhì)疑，肥胖本身可能并不是新型甲型H1N1流感患者預(yù)后不良的高危因素［5～7］，在對(duì)過(guò)去數(shù)次流感大流行的研究中也未發(fā)現(xiàn)BMI是患者預(yù)后不良的高危因素［8］。本研究患者中肥胖54例，高達(dá)58.7%，但危重癥組和重癥組之間患者的BMI并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一方面可能是由于此次流感大流行中患者的年齡分布在20～50歲之間，這個(gè)年齡段患者肥胖比例較高；另一方面的原因可能是雖然肥胖以及肥胖相關(guān)的基礎(chǔ)疾病影響了疾病的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致重癥甲流的發(fā)生率增加。但這種趨勢(shì)僅限于輕癥患者，而一旦發(fā)展到重癥階段，肥胖對(duì)病情和預(yù)后的影響可能并不明顯。

新型甲型H1N1流感住院患者往往合并免疫功能的降低，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低，這可能是由于新型甲型H1N1流感病毒是一種新型病毒，人群普遍易感，缺乏快速有效的免疫記憶機(jī)制，短期內(nèi)病毒的超負(fù)荷，使細(xì)胞免疫功能迅速下降［9］。免疫功能的降低會(huì)增加各種感染的機(jī)會(huì)，影響奧司他韋的療效［10］。雖然本研究中免疫功能降低與死亡不相關(guān)，但危重癥組免疫功能降低更為明顯。和重癥組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接提示免疫功能降低可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

流感病毒感染可分泌一些有利于病原體繁殖的蛋白酶和細(xì)胞因子，呼吸道粘膜破壞特別顯著，容易繼發(fā)細(xì)菌感染，有研究發(fā)現(xiàn)新型甲型H1N1流感合并細(xì)菌性感染日益增多，最常見(jiàn)病原菌為革蘭陽(yáng)性球菌［11］。本研究中危重癥組51例有病原學(xué)證據(jù)繼發(fā)細(xì)菌感染，和重癥組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多變量Logistic回歸分析提示繼發(fā)細(xì)菌感染和死亡成正相關(guān)，所以繼發(fā)細(xì)菌感染可能是住院患者病情危重和預(yù)后不良的高危因素。本研究中，抗生素初始治療時(shí)間中位數(shù)是1 d（1～2 d），抗生素的不合理應(yīng)用導(dǎo)致如鮑曼不動(dòng)桿菌在內(nèi)的多重耐藥菌出現(xiàn)，可能會(huì)加重繼發(fā)細(xì)菌感染對(duì)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

目前奧司他韋仍是新型甲型H1N1流感治療的有效藥物。國(guó)內(nèi)外診治指南均建議給藥盡可能在發(fā)病 48 h 內(nèi)［1，4］，本研究中所有患者都未能滿足此要求。在病程初期病毒感染對(duì)肺組織的直接損害居主導(dǎo)，及時(shí)有效的治療可能阻止病情的進(jìn)展。所以本研究中重癥組奧司他韋初始治療時(shí)間明顯短于危重癥組，并且重癥組中沒(méi)有患者進(jìn)展到危重癥。5例患者在死亡前病毒核酸檢測(cè)已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，間接證實(shí)了病程中后期病毒感染所引起的ARDS和MODS等可能是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵，這或許可以解釋本研究中奧司他韋初始治療時(shí)間可能與患者的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，但并不與死亡相關(guān)。

本研究中患者按臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分為危重癥組和重癥組，通過(guò)兩組間APACHEII和SOFA評(píng)分證實(shí)了分類符合疾病的嚴(yán)重程度，APACHEII分值和△SOFA分值在兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究證實(shí)APACHEII對(duì)ICU患者預(yù)后的評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)有較好的準(zhǔn)確度［12］。10例死亡患者入院時(shí)APACHEII分值都在20分以上。SOFA評(píng)分相對(duì)更簡(jiǎn)單，容易計(jì)算，同樣能有效預(yù)測(cè)ICU患者的預(yù)后。以往流感大流行期間，有學(xué)者提出以SOFA評(píng)分為依據(jù)來(lái)對(duì)患者進(jìn)行分類治療，存活組SOFA評(píng)分逐漸下降，死亡組逐漸上升，兩者上升和下降梯度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在入院72h內(nèi)出現(xiàn)顯著性差異［13］。本研究中APACHEII分值大于20分和△SOFA評(píng)分與患者死亡危險(xiǎn)度成正相關(guān)，可以用來(lái)更好的評(píng)估新型甲型H1N1流感患者的疾病嚴(yán)重程度，早期預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

［1］衛(wèi)生部辦公廳衛(wèi)發(fā)明電〔2009〕188號(hào)：甲型H1N1流感診療方案［S］.2009-10-12（3）.

［2］Minne L，Abu-Hanna A，de Jonge E.Evaluation of SOFA-based modelsfor predicting mortality in the ICU：A systematic review［J］.Crit Care，2008，12（6）：R161.

［3］白耀華，夏安成.新的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，2002，29（4）：178.

［4］Word Health Organization.Clinical management of human infection with pandemic（H1N1）2009：revised guidance.http：//www.who.int.

［5］Janice K.Louie，Meileen Acosta，et al.Factors Associated With Death or Hospitalization Due to Pandemic 2009 Influenza A（H1N1）Infection in California［J］.JAMA，2009，302（17）：1872-1879.

［6］Domínguez-Cherit G，Lapinsky SE，et al.Critically Ill patients with 2009 influenzaA（H1N1）inMexico［J］.JAMA，2009，302（17）：1880-1887.

［7］Liam J Donaldson，Paul D Rutter，et al.Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England：public health surveillance study［J］.BMJ，2009，339：b5213.

［8］Rothberg MB，Haessler SD.Complications of seasonal and pandemic influenza［J］.Crit Care Med，2010，38（4 Suppl）：e91-e97.

［9］Kohlmeier JE，Woodland DL.Immunity to respiratory viruses［J］.Annu Rev Immunol，2009，27：61-82.

［10］Smith JR，Ariano RE，Toovey S.The use of antiviral agents for the management of severe influenza［J］.Crit Care Med，2010，38（4 Suppl）：e43-51.

［11］Centers for Disease Control and Prevention （CDC）.Bacterial Coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A（H1N1）［J］.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2009，58（38）：1071-1074.

［12］Bekele Afessa，Ognjen Gajic，et al.Severity of illness and organ failure assessment in adult intensive care units［J］.Crit Care Clin，2007，23（3）：639-658.

［13］Christian MD，Hawryluck L，Wax RS，et al.Development of a triage protocol for critical care during an influenza pandemic［J］.CMAJ，2006，175（11）：1377-1381.