付學(xué)鋒，黎世榮，楊金升

（1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院安寧分院，甘肅 蘭州 730070）

海灣戰(zhàn)爭(zhēng)疾病的研究現(xiàn)狀

付學(xué)鋒1，黎世榮2，楊金升1

（1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院安寧分院，甘肅 蘭州 730070）

軍事醫(yī)學(xué)；海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征；海灣戰(zhàn)爭(zhēng)疾病；海灣戰(zhàn)爭(zhēng)退伍軍人

1991年海灣戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后不久，參加戰(zhàn)爭(zhēng)的部分美國老兵（GWV）出現(xiàn)了各種不同的癥狀和疾病，并把這些不適歸因于海灣戰(zhàn)爭(zhēng)。很快由政府和私人組織了一些研究機(jī)構(gòu)對(duì)此進(jìn)行研究。然而，研究結(jié)果既不能明確這些癥候群是否為一個(gè)新的綜合癥或疾病，也不能明確病因。媒體稱其為海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合癥（Gulf War Syndrome，GWS），即海灣戰(zhàn)爭(zhēng)疾病（Gulf War Illness，GWI）。時(shí)隔近20年，對(duì)GWI究竟存在與否，GWI是否為一個(gè)獨(dú)立的疾病及其病因仍有爭(zhēng)論。直到2008年11月17日美國海灣戰(zhàn)爭(zhēng)疾病研究咨詢委員會(huì)才宣布將GWI確立為一種法律意義上的正式疾病[1]。

1 定義

大量的流行病學(xué)研究毫無例外地發(fā)現(xiàn)GWV最多的健康問題就是產(chǎn)生了與海灣戰(zhàn)爭(zhēng)服役有關(guān)的多種癥候群，用目前的醫(yī)學(xué)以及精神病學(xué)理論不能明確診斷這些癥候群。當(dāng)1992年報(bào)道79名GWV暴發(fā)了一種神秘的疾病不能被確診時(shí)，才被冠以GWS，臨床上稱海灣戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)性疾病或GWI。美國疾病控制中心將其定義為：指一些曾參加過1991年海灣戰(zhàn)爭(zhēng)的GWV戰(zhàn)后出現(xiàn)的非特異性癥候群，分為3組癥狀，即非運(yùn)動(dòng)性疲勞、情感或認(rèn)知障礙（焦慮、抑郁、情緒反復(fù)無常、注意力不集中、睡眠障礙）、骨骼肌肉系統(tǒng)異常（2個(gè)及以上關(guān)節(jié)、肌肉疼痛），至少存在一種及以上的癥狀[2]。美國海灣戰(zhàn)爭(zhēng)疾病研究咨詢委員會(huì)的定義是GWV出現(xiàn)了用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查無法解釋的多種不同癥狀，典型的包括記憶或注意障礙、持續(xù)性頭痛、全身疼痛，還包括慢性消化不良、呼吸道癥狀和皮疹[1]。

2 流行病學(xué)

流行病學(xué)顯示GWV出現(xiàn)的不能解釋的多種癥狀和疾病的發(fā)病率超出了同時(shí)期其他地區(qū)服役老兵約25%～32%[3～4]。更近的英國研究顯示，在國防部登記的約24000名GWV經(jīng)問卷調(diào)查，其中約61%自1990～1991年海灣戰(zhàn)爭(zhēng)以來至少有一項(xiàng)健康問題，而同時(shí)期未參加海灣戰(zhàn)爭(zhēng)的退伍軍人約18000人僅37%有一項(xiàng)健康問題[5]。因此推斷在所有大約700000名參加1990～1991年海灣戰(zhàn)爭(zhēng)的GWV中，有175000～210000名在服役期間患GWI。Unwin[6]等報(bào)道英軍參加過1991年海灣戰(zhàn)爭(zhēng)的GWV中，有這種癥狀和疾病的人數(shù)明顯多于同時(shí)期駐波斯尼亞維和部隊(duì)以及部署在海灣但未參加戰(zhàn)爭(zhēng)的退伍軍人的患病人數(shù)。陸軍、海軍陸戰(zhàn)隊(duì)發(fā)病率高于空軍和海軍；士兵高于軍官[7]。

3 病因

有足夠證據(jù)表明GWI與海灣戰(zhàn)爭(zhēng)的一些暴露因素有關(guān)。暴露在特定環(huán)境下、接種各種免疫注射疫苗、沙塵氣候、可疑的貧鈾外泄以及油井大火引起的濃煙刺激等[5～6]，都是可能引起GWI的原因。另外，戰(zhàn)爭(zhēng)作為刺激因子導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)等也是不容忽視的原因。

3.1 有機(jī)磷與乙酰膽堿酯酶抑制劑

許多GWV接觸過有機(jī)磷（OP）或乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEi）；約有25萬GWV在海灣戰(zhàn)爭(zhēng)期間服用溴吡斯的明（PB）作為防治神經(jīng)毒素的預(yù)處理[8]；至少4萬人過多接觸用于蟲傳媒疾病預(yù)防的有機(jī)磷農(nóng)藥。由于GWI的許多癥狀與中樞和周圍膽堿能興奮有關(guān)，就自然考慮與OP或AChEi接觸有關(guān)。大量研究結(jié)果證實(shí)OP或AChEi與GWV出現(xiàn)的多種慢性癥狀和疾病有關(guān)[9]。農(nóng)藥接觸不能量化，而PB片劑與GWI之間有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠在長(zhǎng)期服用PB并暴露在低水平劑量的殺蟲劑中，可以出現(xiàn)類似GWI的表現(xiàn)[8]。低水平有機(jī)磷農(nóng)藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑和神經(jīng)毒素環(huán)境可以破壞動(dòng)物的血腦屏障，引起中樞神經(jīng)的損害[11]。

3.2 神經(jīng)毒素

美國國防部估計(jì)因1991年3月在伊拉克的海米斯亞軍需庫意外泄露等事件中，約有10萬人暴露于低劑量的神經(jīng)毒素[7]。GWV自己提出的有關(guān)神經(jīng)毒素暴露問題也不明確。因此，神經(jīng)毒素與GWI的關(guān)系不能忽略。

3.3 免疫接種

約150000名GWV至少接受了一種以上的免疫疫苗注射如炭疽桿菌疫苗。有限的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究還不能排除GWI與大量接受免疫疫苗注射有關(guān)。盡管炭疽桿菌疫苗接種可以引起強(qiáng)烈的刺激反應(yīng)，但沒有明顯的證據(jù)支持其與GWI有關(guān)。澳大利亞研究發(fā)現(xiàn)超過10次以上的免疫疫苗注射與GWI有關(guān)，而且注射次數(shù)與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，但沒有發(fā)現(xiàn)哪一種疫苗接種與GWI有直接聯(lián)系[12]。

3.4 貧鈾外泄

高水平的貧鈾暴露可增加癌癥和腎損害的發(fā)病率，沒有證據(jù)表明大多數(shù)GWV的GWI與短期小劑量貧鈾接觸有關(guān)[13]。海灣戰(zhàn)爭(zhēng)后的戰(zhàn)爭(zhēng)包括現(xiàn)代中東沖突，貧鈾的使用更加廣泛，然而回國的老兵并沒有出現(xiàn)廣泛的GWI，說明貧鈾不是GWI的主要原因。

3.5 創(chuàng)傷應(yīng)激

戰(zhàn)爭(zhēng)因素如對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)的恐怖、戰(zhàn)場(chǎng)上的應(yīng)激能力、化學(xué)性毒氣或核物質(zhì)的威脅等構(gòu)成了與戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的心理緊張性刺激因素，可以引起創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)障礙（PTSD）。然而，GWV出現(xiàn)的戰(zhàn)斗和強(qiáng)烈的心理應(yīng)激較其他戰(zhàn)爭(zhēng)少，包括現(xiàn)代中東戰(zhàn)爭(zhēng)。PTSD發(fā)生比率也較低（3%～6%）[14]。大多數(shù)患GWI的GWV不伴有精神障礙。因此，研究指出戰(zhàn)斗以及心理應(yīng)激不是GWI的直接原因[15]。但是，戰(zhàn)斗經(jīng)歷和強(qiáng)烈的心理應(yīng)激可以加重GWI的癥狀，研究指出暴露在PB、避蚊胺、撲滅司林中的GWI模型大鼠，在應(yīng)激狀態(tài)下可以出現(xiàn)血腦屏障被破壞，扣帶回皮質(zhì)、齒狀核、丘腦以及下丘腦的細(xì)胞死亡，而沒有應(yīng)激的情況則不出現(xiàn)上述改變[16]。

3.6 油井大火及其他

科威特油井大火濃煙是1991年海灣戰(zhàn)爭(zhēng)軍人獨(dú)一無二的暴露因素。目前沒有人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出暴露在油煙和蒸汽環(huán)境中可以導(dǎo)致GWI。

此外，沒有證據(jù)表明GWI與感染、沙塵、燃料暴露、新型防化服有關(guān)。

4 臨床癥狀

GWI的癥狀繁多，最普遍的是神經(jīng)心理障礙（包括持續(xù)疲勞）以及肌肉關(guān)節(jié)的持續(xù)性廣泛性疼痛；另外呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的癥狀和皮膚癥狀也較為常見[17]。

4.1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

主要有慢性持續(xù)性疲勞、頭痛和偏頭痛、眩暈或者頭昏眼花、黑曚、感覺異常如肢體針刺樣痛和麻木等。Harry[18]等總結(jié)了截至2001年6月在海灣戰(zhàn)爭(zhēng)退伍人員醫(yī)學(xué)評(píng)估項(xiàng)目上登記的3000名患者出現(xiàn)的癥狀，1130名疲勞（38%），739名頭痛（25%），669名感覺異常（22%），236名眩暈（8%）。

4.2 精神心理和認(rèn)知功能障礙

情感障礙（45%）、認(rèn)知功能障礙（31%）及睡眠困難（22%）最為常見[18]。還有焦慮癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥以及煩躁不安、易激惹等。認(rèn)知功能障礙包括輕度記憶障礙，注意力不集中，學(xué)習(xí)新事物能力下降等，創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)能力下降，社交恐怖癥等。一項(xiàng)研究表明，雖然時(shí)間已過去10年有余，但參加過海灣戰(zhàn)爭(zhēng)的GWV出現(xiàn)焦慮并伴有認(rèn)知功能下降的人數(shù)幾乎是當(dāng)時(shí)沒有參加戰(zhàn)爭(zhēng)老兵的2倍[19]。

4.3 肌肉骨關(guān)節(jié)癥狀

如大范圍的肌肉疼痛、痙攣；一個(gè)及以上關(guān)節(jié)僵硬或疼痛等[20]；個(gè)別小關(guān)節(jié)紅腫等[21]。

4.4 消化系統(tǒng)癥狀

如胃腸脹氣、呃逆、惡心、胃食道反流癥和慢性腹瀉等。

4.5 呼吸系統(tǒng)癥狀

如呼吸困難或呼吸短促、胸痛、哮喘，易患感冒或流感，盜汗、低熱等。

4.6 皮膚系統(tǒng)癥狀

如皮疹和皮膚過敏等。

4.7 其他系統(tǒng)癥狀

如心血管系統(tǒng)的心悸、心率過快以及鼻腔內(nèi)充血等。

總之，GWV主訴的癥狀是其他軍人的2～3倍，這些癥狀是多系統(tǒng)的，無特異性。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)患GWI的GWV進(jìn)行MRI掃描發(fā)現(xiàn)其海馬頭部體積明顯縮小[22]。通過質(zhì)子MR光譜分析，GWI組患者有較低的N-乙?；扉T冬氨酸/纈氨酸比率，表明GWI患者海馬功能存在異常[23]。Spence[24]利用改良的方法控制全腦的信號(hào)，通過SPECT發(fā)現(xiàn)島葉和額皮質(zhì)的平均血流量減低。

迄今為止，關(guān)于GWI的病理生理學(xué)機(jī)制還不清楚。雖然在腦功能與結(jié)構(gòu)、自主神經(jīng)功能、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫學(xué)改變等方面有所發(fā)現(xiàn)，但尚不能作為診斷依據(jù)。

6 治療

盡管海灣戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)過去了很多年，但患GWI的GWV只有少數(shù)癥狀得到實(shí)質(zhì)性改善。目前尚沒有有效的治療方法[1]。現(xiàn)在的治療主要為對(duì)癥治療，效果較差，如苯二氮類、三環(huán)類抗抑郁藥以及5－HT受體拮抗劑等藥物的應(yīng)用。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生根據(jù)GWI沒有明確病因和疾病過程的情況，采取像治療慢性疼痛一樣的方式，利用多學(xué)科知識(shí)進(jìn)行治療，取得了一些效果，包括詳細(xì)的醫(yī)療和心理評(píng)估，鼓勵(lì)患者轉(zhuǎn)移注意力，適當(dāng)安排有目的的鍛煉等。并積極治療出現(xiàn)的一些心理疾患如焦慮、抑郁等，與此同時(shí)，使其克服不良習(xí)慣如酗酒、藥物濫用等。

[1]Research Advisory Committee on Gulf War Veterans’Illnesses.Gulf War Illness and the Health of Gulf War Veterans：Scientific Findings and Recommendations[R].Washington，DC US Government Printing Office，2008.

[2]Upshall DG.Gulf related illness-current perspectives[J].J R Army Med Corps，2000，146（1）：13～7.

[3]Fukuda K，Nisenbaum R，Stewart G，et al.Chronic multisymptom illness affecting Air Force veterans of the Gulf War[J].JAMA，1998，280（11）：981～988.

[4]Steele L.Prevalence and patterns of Gulf War illness in Kansas veterans：association of symptoms with characteristics of person，place，and time of military service[J].Am J Epidemiol，2000，152（10）：992～1002.

[5]Simmons R，Maconochie N，Doyle P.Self-reported ill health in male UK Gulf War veterans：a retrospective cohort study[J].BMC Public Health，2004，4（1）：27～36.

[6]Unwin C，Blatchley N，Coker W，et al.Health of UK servicemen who served in the Persian Gulf War[J].Lancet，1999，353（9148）：169～178.

[7]Ismail K，Blatchley N，Hotopf M，et al.Occupational risk factors for ill health in Gulf veterans of the United.Kingdom[J].J Epidemiol Community Health，2000，54（11）：834～838.

[8]Golomb BA.Acetylcholinesterase inhibitors and Gulf War illnesses[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（11）：4295～4300.

[9]Commonwealth Department of Veterans’Affairs.Australian Gulf War Veterans’Health Study[EB/OL].www.dva.gov.au/media/publicat/2003/gulfwarhs/html/executive_summary.htm

[10]SchummWR，Reppert EJ，Jurich AP，et al.Pyridostigmine bromide and the long-term subjective health status of a sample of over 700 male Reserve Component Gulf War era veterans[J].Psychol Rep，2002，90（6）：707～721.

[11]Li L，Gunasekar PG，Borowitz JL，et al.Muscarinic receptor-mediated pyridostigmine-induced neuronal apoptosis[J].Neurotoxicology，2000，21（4）：541～552.

[12]Kelsall H，Sim M，F(xiàn)orbes A，et al.Symptoms and medical conditions in Australian veterans of the 1991 Gulf War：relation to immunisations and other Gulf War exposures[J].Occup Environ Med，2004，61（12）：1006～1013.

[13]Suadicani P，Ishoy T，Guldager B，et al.Determinants of long-term neuropsychological symptoms.The Danish Gulf War Study[J].Dan Med Bull，1999，46（5）：423～427.

[14]Wolfe J，Proctor SP，Erickson DJ，et al.Relationship of psychiatric status to Gulf War veterans’health problems[J].Psychosom Med，1999，61（4）：532～540.

[15]Boyd KC，Hallman WK，Wartenberg D，et al.Reported exposures，stressors，and life events among Gulf War Registry veterans[J].J Occup Environ Med，2003，45（12）：1247～1256.

[16]Abdel-Rahman A，Shetty AK，Abou-Donia MB.Disruption of the blood-brain barrier and neuronal cell death in cingulate cortex，dentate gyrus，thalamus，and hypothalamus in a rat model of Gulf-War syndrome[J].Neurobiol Dis，2002，10（3）：306～326.

[17]Kang HK，Mahan CM，Lee KY，et al.Evidence for a deploymentrelated Gulf War syndrome by factor analysis[J].Arch Environ Health，2002，57（61）：61～68.

[18]Harry A，Roger G，Philip G，et al.Health status and clinical diagnoses of 3000 UK Gulf War[J].J R Soc Med，2002，95（10）：491～497.

[19]Eblack DW，Carney CP，Peloso PM，et al.Gulf War veterans with anxiety： prevalence， comorbidity， and risk factors[J].Epidemiology，2004，15（2）：129～130.

[20]Eisen SA，Kang HK，Murphy FM，et al.Gulf War veterans’health：medical evaluation of a U.S.Cohort[J].Ann Intern Med，2005，142（11）：938～939.

[21]Simmons R，Maconochie N，Doyle P.Self-reported ill health in male UK Gulf War veterans：a retrospective cohort study[J].BMC Public Health，2004，4（1）：27～36.

[22]Vythilingam M，Luckenbaugh DA，Lam T，et al.Smaller head of the hippocampus in Gulf War-related posttraumatic stress disorder[J].Psychiatry Res，2005，139（2）：89～99.

[23]Menon PM，Nasrallah HA，Reeves RR，et al.Hippocampal dysfunction in Gulf War Syndrome.A proton MR spectroscopy study[J].Brain Res，2004，1009（1-2）：189～194.

[24]Spence JS，Carmack PS，Gunst RF，et al.Using a white matter reference to remove the dependency of global signal on experimental conditions in SPECT analyses[J].Neuroimage，2006，32（1）：49～53.

G420

A

1671-1246（2010）12-0151-03