姚尚龍 馮丹 武慶平 桂平

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科

對(duì)于呼吸功能嚴(yán)重受損的患者，機(jī)械通氣是一種必不可少的治療手段。但最近二十多年逐漸發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣治療其實(shí)是一把雙刃劍，在提供有效的呼吸支持治療的同時(shí)，還能導(dǎo)致肺部嚴(yán)重的損傷，即機(jī)械通氣所致的肺損傷（Ventilator-Induced Lung Injury，VILI），這是機(jī)械通氣最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其病理特征包括滲透性的肺水腫、透明膜的形成以及炎性細(xì)胞的浸潤等[1-3]，和內(nèi)毒素所致的急性肺損傷有相似之處。

習(xí)慣上，有人認(rèn)為只有大潮氣量機(jī)械通氣才能導(dǎo)致肺損傷，而臨床上機(jī)械通氣時(shí)往往多選擇正常甚至略低的潮氣量，因此一般不會(huì)導(dǎo)致肺損傷。但實(shí)際上，即使以正?；蛏缘偷某睔饬啃袡C(jī)械通氣也會(huì)導(dǎo)致VILI。因?yàn)閂ILI主要發(fā)生在肺部已有嚴(yán)重?fù)p傷而需機(jī)械通氣支持治療的患者，例如各種原因?qū)е碌膰?yán)重的急/慢性肺損傷、ARDS、呼吸功能衰竭等患者。對(duì)于這部分患者，由于支氣管的炎癥、分泌物堵塞、肺不張等因素的作用，大部分肺組織已失去通氣功能，能正常通氣的肺組織可能還不到1/3。對(duì)這些患者即使以正常潮氣量（8 ml/kg）機(jī)械通氣，正常的肺組織所承受的實(shí)際通氣量將達(dá)到20 ml/kg以上，極易造成正常肺組織的損傷，從而進(jìn)一步損害通氣功能。

根據(jù)VILI的損傷類型，一般將VILI大致分為以下幾種類型，即氣壓傷、容量傷、不張傷和生物傷。肺氣壓傷（baratrauma）是指由于氣道壓力過高時(shí)，肺泡和周圍血管間隙壓力梯度增大，導(dǎo)致肺泡破裂，形成張力性氣胸以及縱隔氣腫等，這種情況一般比較少見。容量傷（volutrauma）是指高容量機(jī)械通氣導(dǎo)致滲透性肺水腫，其機(jī)制目前還不十分清楚。一方面，高容量通氣使肺泡和周圍的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到過度牽拉，導(dǎo)致氣血屏障結(jié)構(gòu)受損；另一方面，過度牽拉肺血管內(nèi)皮細(xì)胞能激活相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排，也是毛細(xì)血管滲透性增加的重要因素，其具體機(jī)制將在后面討論。不張傷（atelectrauma）指由于呼氣末肺容積過低或肺不張導(dǎo)致終末肺單位隨機(jī)械通氣周期性開放關(guān)閉而造成肺損傷。而生物傷（biotrauma）指機(jī)械通氣產(chǎn)生的過度牽張、剪切力等機(jī)械刺激作用于肺細(xì)胞，使各種炎性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)表達(dá)增多，引起白細(xì)胞在肺組織中“募集”，從而造成肺損傷。前三者主要屬于機(jī)械性損傷，是肺泡和毛細(xì)血管在跨肺泡壓力和剪切力的作用下發(fā)生過度擴(kuò)張或破裂所致；而生物傷是由炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子以及炎癥細(xì)胞等參與引起的炎性損傷。機(jī)械性損傷和生物傷是相互聯(lián)系的，機(jī)械性損傷可以造成生物傷，生物傷也可以加重機(jī)械性損傷。一般而言，VILI早期出現(xiàn)機(jī)械性損傷，隨后以炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子介導(dǎo)的生物傷為主。正因?yàn)樯飩赩ILI中起著非常重要的作用，而且其致病機(jī)制非常復(fù)雜，現(xiàn)在正成為國內(nèi)外研究者關(guān)注的重點(diǎn)。本章主要對(duì)生物傷的機(jī)制進(jìn)行探討。

1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活與VILI

對(duì)生命科學(xué)的研究證實(shí)，機(jī)體細(xì)胞內(nèi)存在著受體介導(dǎo)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路互相聯(lián)系，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，能把細(xì)胞外的各種刺激（包括各種物理、化學(xué)、生物等刺激）轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的各種生物信息，使細(xì)胞內(nèi)的各種活性物質(zhì)的表達(dá)發(fā)生改變，從而使細(xì)胞對(duì)外界刺激作出反應(yīng)。張力刺激是非常重要的細(xì)胞外物理刺激形式。對(duì)機(jī)體很多細(xì)胞而言，感受牽張等機(jī)械刺激是其最基本的功能之一，牽張等刺激是調(diào)節(jié)其形態(tài)、功能的重要因素之一。例如血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，受血流動(dòng)力學(xué)的影響，這兩種細(xì)胞就經(jīng)常受牽張、切變力等機(jī)械刺激的影響。而在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等病理情況下，異常增高的牽張、切變力等機(jī)械刺激使血管平滑肌以及內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增生、肥大，從而進(jìn)一步加重病情。同樣，由于呼吸運(yùn)動(dòng)，機(jī)體肺細(xì)胞一直受到牽張、切變力等機(jī)械刺激的影響，機(jī)械刺激是調(diào)節(jié)肺細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和代謝的重要因素。研究表明，牽張等機(jī)械刺激能刺激肺泡II型上皮細(xì)胞增生，并使肺表面活性物質(zhì)的生成增多[4，5]。正常的呼吸運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的張力刺激一般較輕，但在VILI時(shí)，機(jī)械通氣產(chǎn)生了異常增高的跨肺泡壓、牽張以及剪切力等，這些異常增高的機(jī)械力作用于肺細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生哪些反應(yīng)，則一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，大多數(shù)研究表明，機(jī)械通氣產(chǎn)生的異常增高的牽張、剪切力等機(jī)械刺激作用于肺細(xì)胞，導(dǎo)致肺細(xì)胞內(nèi)眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，使各種炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白MIP-2（在鼠類為MIP-2，人類的類似物為IL-8）等的表達(dá)增多，引起白細(xì)胞（特別是中性粒細(xì)胞）向肺組織浸潤，這是VILI重要的致病機(jī)制之一[6～8]。目前的研究表明，VILI時(shí)主要激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有如下幾種：

1.1 MAPK通路的激活與VILI

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、發(fā)育、分裂、分化和死亡等多種細(xì)胞功能。近些年來的研究表明，MAPK通路的激活在各種炎癥反應(yīng)也起著非常重要的作用。MAPK主要分為三種，即ERK、JNK和p38三種激酶，其中，以JNK和p38兩種通路和炎癥反應(yīng)關(guān)系最為密切，能調(diào)節(jié)MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β、IL-6等多種致炎因子的表達(dá)。目前認(rèn)為，MAPK通路的激活在VILI的致病機(jī)制中起著非常重要的作用。細(xì)胞學(xué)研究表明，機(jī)械牽拉肺上皮細(xì)胞，能顯著激活MAPK通路，特別是JNK和p38通路的激活，使上皮細(xì)胞MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β等多種致炎因子的表達(dá)增多，而抑制MAPK通路的激活能顯著抑制牽張刺激引起的致炎因子的表達(dá)，提示MAPK通路的激活可能是VILI的重要致病機(jī)制[9～10]。MIP-2（IL-8）是中心粒細(xì)胞重要的趨化因子，能引起中心粒細(xì)胞向肺組織浸潤。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，損傷性機(jī)械通氣時(shí)JNK等信號(hào)通路被顯著激活，使多種致炎因子的表達(dá)增多，而抑制JNK等信號(hào)通路能顯著減輕VILI[11]。根據(jù)MAPK通路在VILI中的作用，有研究試圖在動(dòng)物水平用MAPK通路相應(yīng)的抑制劑治療VILI，目前已取得一定療效。

1.2 NF-κB系統(tǒng)的激活與VILI

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是一個(gè)多向性核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，處于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游，激活后可調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子等的表達(dá)，在各種炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。NF-κB可被多種因素激活，包括缺氧、出血、內(nèi)毒素、各種細(xì)胞因子、生長因子等刺激因素都可激活NF-κB系統(tǒng)，另外，MAPK等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化后也能激活NF-κB系統(tǒng)。研究表明，NF-κB系統(tǒng)的激活在VILI的致病機(jī)制中起著非常重要的作用，能上調(diào)多種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子等的表達(dá)[12]。

細(xì)胞學(xué)的研究表明，肺上皮細(xì)胞受到機(jī)械牽拉時(shí)NF-κB顯著激活，上調(diào)多種致炎因子的表達(dá)，而NF-κB抑制劑能顯著下調(diào)張力刺激引起的致炎因子的表達(dá)，提示NF-κB可能在機(jī)械張力介導(dǎo)肺損傷中起著非常重要的作用[10，11]。VILI的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，過度的張力刺激能顯著激活NF-κB系統(tǒng)，而抑制NF-κB的激活能顯著減輕VILI。

VILI時(shí)NF-κB系統(tǒng)激活的具體機(jī)制還不十分清楚。NF-κB是處于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的轉(zhuǎn)錄因子，可被多種因素激活。上述MAPK通路的激活后直接激活NF-κB系統(tǒng)，而MAPK激活后表達(dá)生成的TNF-α、IL-1β等致炎因子也能使NF-κB系統(tǒng)激活。除此之外，NF-κB基因的啟動(dòng)子序列中本身就包含了“切應(yīng)激反應(yīng)元件”，提示機(jī)械牽張等刺激可能會(huì)直接激活肺細(xì)胞內(nèi)NF-κB系統(tǒng)[13]?？傊?，NF-κB系統(tǒng)激活后調(diào)節(jié)致炎因子的表達(dá)可能是VILI致病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)之一。

1.3 肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的激活與VILI

滲透性的肺水腫是VILI的主要病理改變，其主要原因?yàn)闄C(jī)械通氣導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是肺氣血屏障的重要組成部分，大潮氣量的機(jī)械通氣除了可直接破壞肺毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)，更能使肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致肺水腫。細(xì)胞骨架由肌動(dòng)蛋白微絲、微管以及中間絲等構(gòu)成，除了維持細(xì)胞的形態(tài)外，還可將外界的信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。MLCK激活后能使細(xì)胞骨架發(fā)生重排，使細(xì)胞收縮變形。研究表明，當(dāng)肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到機(jī)械牽張等刺激時(shí)，MLCK可被顯著激活，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排，引起內(nèi)皮細(xì)胞收縮、變形，從而使致密的內(nèi)皮細(xì)胞層出現(xiàn)間隙，毛細(xì)血管滲透性增大，從而引起肺水腫[14]。內(nèi)皮細(xì)胞受到機(jī)械牽張刺激時(shí)MLCK激活的具體機(jī)制還不是十分清楚，有研究表明其激活可能與Ca2+內(nèi)流有關(guān)[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用MLCK特異性的抑制劑，能顯著減輕VILI所致的肺水腫，提示MLCK的激活可能在VILI的致病機(jī)制中起著重要作用[16]。

1.4 其他信號(hào)通路的激活

除上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路外，VILI時(shí)其他一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也被激活。研究表明，肺組織細(xì)胞受到機(jī)械刺激時(shí)，CAMP依賴性的蛋白激酶A（PKA）、CGMP依賴性的蛋白激酶G以及磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）途徑都可被激活[6，7]。這些信號(hào)通路在VILI中的具體作用還需更進(jìn)一步研究。

總之，牽張等機(jī)械刺激導(dǎo)致肺細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活在VILI的致病機(jī)制中起著非常重要的作用。但是，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制復(fù)雜，種類繁多，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間互相聯(lián)系，相互作用，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。因此，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活在VILI中的具體作用還需更進(jìn)一步研究。

2 細(xì)胞膜表面機(jī)械感受器與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活

VILI時(shí)牽張、剪切力等機(jī)械刺激怎樣激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一直是人們關(guān)注的問題，其機(jī)制還不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體細(xì)胞的細(xì)胞膜表面存在對(duì)機(jī)械刺激敏感的受體，即機(jī)械感受器（Mechanosensors），在受到各種機(jī)械刺激時(shí)，機(jī)械感受器被激活并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。因此，研究者認(rèn)為，過度的機(jī)械刺激作用于肺細(xì)胞膜表面機(jī)械感受器，通過機(jī)械感受器的介導(dǎo)激活各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致各種致炎因子、炎癥介質(zhì)的表達(dá)上調(diào)，引起白細(xì)胞浸潤，是VILI的重要致病機(jī)制[6-8]。目前可能和VILI相關(guān)的肺細(xì)胞膜表面的機(jī)械感受器主要包括如下幾種：

2.1 整合素受體

整合素（integrin）是一類重要的細(xì)胞表面受體，它的胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分別與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和細(xì)胞骨架相連，因此在細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。整合素是由α和β兩個(gè)亞單位組成的異二聚體，α和β均有長的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞內(nèi)區(qū)組成。目前已發(fā)現(xiàn)9種β亞基、16種α亞基及它們通過非共價(jià)連接形成的24組成員的整合素家族。其大部分配體是ECM成分， 個(gè)別的還能與一些細(xì)胞表面分子（如ICAM-1等）結(jié)合。

整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本過程如下：細(xì)胞外刺激引起整合素叢集、交聯(lián)，導(dǎo)致多種細(xì)胞骨架蛋白，如肌動(dòng)蛋白（actin）、α-輔肌動(dòng)蛋白（α-actinin）、裸蛋白（talin） 等在膜內(nèi)側(cè)聚集形成粘著斑（FAP）。粘著斑內(nèi)還含有多種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其中最重要的就是焦點(diǎn)粘附激酶（FAK）。FAK是一個(gè)胞漿酪氨酸激酶，多個(gè)FAK分子聚集在粘著斑內(nèi)便可相互磷酸化而激活，F(xiàn)AK在整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵作用。FAK激活后可激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，目前研究較清楚的就是Ras/MAPK途徑。FAK激活MAPK的信號(hào)傳導(dǎo)途徑有兩方面：一方面是FAK激活后，通過Grb2/SOS，進(jìn)入Ras途徑而激活MAP；另一方面是FAK/Src復(fù)合，通過磷酸化Cas和Paxillin，后二者再通過Crk連接到C3G而進(jìn)入Ras途徑，從而激活MAPK。除了MAPK途徑外，F(xiàn)AK還可激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）途徑以及參與Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)途徑等。FAK另一個(gè)重要功能就是激活某些骨架蛋白，從而使細(xì)胞骨架發(fā)生重排，引起細(xì)胞形態(tài)、粘附性和遷移性的改變。

研究表明，整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活是機(jī)體細(xì)胞對(duì)牽張等機(jī)械刺激作出反應(yīng)的重要形式之一[17，18]。研究表明，牽張刺激血管平滑肌細(xì)胞，整合素受體活化后使FAK激活，一方面使細(xì)胞骨架發(fā)生重排以適應(yīng)機(jī)械牽拉刺激，另一方面激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如MAPK），調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，而整合素特異性抗體則可阻斷這些反應(yīng)[19]。同樣，Yano Y等報(bào)道張力刺激可使血管內(nèi)皮細(xì)胞整和素受體活化，并進(jìn)而激活MAPK等多種信號(hào)通路；M. Suzuki等發(fā)現(xiàn)牽拉刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞能使整合素的表達(dá)顯著增多；在心肌纖維母細(xì)胞，牽拉引起ERK和JNK通路的激活具有整合素依賴性；而在離體的冠狀動(dòng)脈，切變力引起的蛋白激酶的激活可以被整合素抑制劑阻斷[20～23]。我們研究表明大潮氣量機(jī)械通氣時(shí)肺整合素αvβ6的表達(dá)顯著高于正常，而給予αv家族整合素拮抗劑（S247）顯著降低其表達(dá)。大潮氣量機(jī)械通氣時(shí)肺組織的p38和p-p38表達(dá)較之未機(jī)械通氣肺組織顯著增高，而給予S247顯著降低p-p38表達(dá)，對(duì)p38的表達(dá)無影響，結(jié)果表明整合素αvβ6參與了p38MAPK通路的激活。大潮氣量通氣肺組織中整合素αvβ6高表達(dá)，大量中性粒細(xì)胞聚集和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生（如TNF-α和MIP-2），肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺泡腔滲出明顯，即急性肺損傷發(fā)生。阻斷αvβ6之后，上述改變則顯著減輕[24～25]。上述研究都表明，細(xì)胞膜上的整和素受體對(duì)機(jī)械刺激非常敏感，并能將細(xì)胞外的機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（特別是MAPK通路）的激活。因此，Uhlig S等研究者認(rèn)為，機(jī)械刺激作用于細(xì)胞膜整合素受體，并進(jìn)而激活整合素介導(dǎo)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能是VILI的最重要的致病機(jī)制之一[6～8]。

2.2 生長因子受體（GFR）

GFR是一類重要的細(xì)胞膜表面受體，其自身具有酪氨酸激酶活性，因此也稱為受體酪氨酸激酶（RTK），在細(xì)胞的生長、增殖、分化等過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。GFR的配體為各種生長因子，如血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）等。GFR和各種生長因子結(jié)合后發(fā)生自身磷酸化，并通過中介分子激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。GFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括ERK、JNK/SAPKII和p38-MAPK均可被激活，這是最經(jīng)典的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。另外，PKA、PKC以及IP3等通路也可被激活。GFR和整合素受體之間存在著密切的聯(lián)系，并且在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上存在多層次的交叉，共同調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，兩者的信號(hào)整合在細(xì)胞的存活、增殖和運(yùn)動(dòng)等事件中扮演了重要角色。

多種生長因子受體對(duì)機(jī)械刺激敏感。Li CH等[19，26]的研究表明，牽張等機(jī)械刺激可激活血管平滑肌細(xì)胞PDGF受體，并進(jìn)而激活MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而PDGF受體的特異性抗體能阻斷機(jī)械刺激引起的MAPK通路的激活，這提示PDGF受體對(duì)機(jī)械刺激敏感，能感受機(jī)械刺激并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。在胎兒肺細(xì)胞，研究也表明PDGF受體參與了牽拉所致的肺細(xì)胞增生[27]。除了PDGF受體外，另外一些生長因子受體也對(duì)機(jī)械刺激敏感。研究表明，牽張等機(jī)械刺激還可使血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體磷酸化并導(dǎo)致多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活[28]。Correa-Meyer E等[29]的研究表明，牽張刺激肺上皮細(xì)胞激活的MAPK通路和EGF受體的活化有關(guān)，阻斷EGFR能顯著抑制MAPK通路的激活，提示EGF受體也能感受機(jī)械刺激并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活。Tschumperlin DJ等[30]的研究則表明，機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞能顯著激活EGF受體，并介導(dǎo)MAPK通路的激活，另外牽張等機(jī)械刺激還能使EGF受體的配體EGF表達(dá)增多，增多的EGF又可進(jìn)一步激活EGF受體，并激活MAPK通路，形成正反饋。上述研究提示牽張等機(jī)械刺激能同時(shí)上調(diào)生長因子的表達(dá)。研究證明，在肺成纖維母細(xì)胞，牽拉可刺激細(xì)胞多種生長因子表達(dá)增多，而在小兒肺細(xì)胞，牽拉可刺激肺細(xì)胞PDGF的表達(dá)[7]。另外，在PDGF基因的順式作用元件中，對(duì)機(jī)械刺激敏感的“切變力反應(yīng)元件”已被發(fā)現(xiàn)[31]，這些研究提示，除了生長因子受體外，其配體即各種生長因子可能也參與了機(jī)械刺激導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。正因?yàn)樯L因子受體能感受機(jī)械刺激并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因此，機(jī)械刺激時(shí)生長因子受體所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活在VILI中可能起著非常重要的作用。

2.3 離子通道

細(xì)胞膜表面存在對(duì)機(jī)械刺激敏感的離子通道。機(jī)械刺激作用于細(xì)胞的表面，通過激活某些牽拉敏感性離子通道（Strech-Activated Ion Channels），可以改變細(xì)胞膜對(duì)某些離子的通透性[32]。這樣，通過離子通透性的改變可將外界的機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為電或化學(xué)信號(hào)。研究表明，細(xì)胞膜表面鉀通道、電壓門控鈉通道都對(duì)牽張等機(jī)械刺激敏感[33]。牽張刺激胎兒肺細(xì)胞，可致細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C（PKC）激活，而釓（非選擇性陽離子通道組織劑）能顯著抑制PKC的激活，提示肺細(xì)胞膜表面某些陽離子通道能感受外界的機(jī)械刺激并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活[34]。在人肺纖維母細(xì)胞，牽張刺激使環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達(dá)顯著增多，而釓能顯著抑制COX-2的表達(dá)。在大鼠高壓通氣所致肺損傷模型，Parker[35]等的研究發(fā)現(xiàn)，釓能顯著減輕高壓通氣所致的肺水腫，提示機(jī)械刺激敏感的離子通道可能參與了VILI的致病機(jī)制。因?yàn)闄C(jī)械刺激敏感性離子通道能感受機(jī)械刺激并能介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，人們推測(cè)這些離子通道可能在VILI的致病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。目前，機(jī)械刺激敏感性離子通道在VILI中的具體作用還不十分清楚，其機(jī)制需要更進(jìn)一步的研究。

2.4 G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體主要分為6種，分別為Gs、Gi、Go、Gq、Gt及小G蛋白，能介導(dǎo)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，分別發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明某些G蛋白受體在受到機(jī)械刺激時(shí)被激活，并介導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Gudi[36]等研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到切變力刺激時(shí)Gq被激活。在心臟纖維母細(xì)胞，牽拉可使Gi、Gq蛋白激活[37]。另外，有研究者用Gi蛋白的抑制劑百日咳毒素預(yù)處理血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)能顯著抑制機(jī)械刺激導(dǎo)致的p38 MAPK的激活[38]。上述研究都表明，某些G蛋白偶聯(lián)受體對(duì)機(jī)械刺激敏感，并能介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活。G蛋白偶聯(lián)受體在受到機(jī)械刺激時(shí)如何介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還不十分清楚，其在VILI中的作用也需要進(jìn)一步研究。

總之，機(jī)體細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在多種機(jī)械感受器，它們能感受機(jī)械力的刺激并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)，即各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。機(jī)械感受器在VILI中的具體作用機(jī)制還需要更進(jìn)一步研究。

3 各類細(xì)胞在VILI中的作用

參與VILI致病機(jī)制的細(xì)胞包括肺上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，機(jī)械力作用于這些效應(yīng)細(xì)胞，能激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使各種致炎因子的表達(dá)增多。另外，各種致炎因子的表達(dá)增多使中性粒細(xì)胞向肺組織“募集”，中性粒細(xì)胞在VILI的致病機(jī)制中也發(fā)揮了重要作用。

3.1 肺上皮細(xì)胞

在VILI時(shí)，肺上皮細(xì)胞是各種機(jī)械力作用的重要的效應(yīng)細(xì)胞，也是各種致炎因子的重要來源，能表達(dá)TNF-α、MIP-2（IL-8）等多種致炎因子。研究表明，肺上皮細(xì)胞受到機(jī)械牽拉時(shí)NF-κB顯著激活，使多種致炎因子的表達(dá)顯著上調(diào)[10，11]。用原位雜交和免疫組化的方法證明，損傷性通氣能使肺泡上皮細(xì)胞TNF-α的表達(dá)顯著增加[39]。Chess PR[40]等的研究表明，機(jī)械力作用于肺上皮細(xì)胞能顯著激活p42/44 MAPK信號(hào)通路。Oudin S等[9，10]的研究表明，機(jī)械力刺激肺上皮細(xì)胞能顯著激活p38、JNK等信號(hào)通路，使IL-8的表達(dá)顯著增多，特異性阻斷p38、JNK等信號(hào)通路能顯著抑制IL-8的表達(dá)，提示VILI時(shí)肺上皮細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的表達(dá)受p38、JNK等信號(hào)通路的調(diào)控。除了信號(hào)通路激活導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞表達(dá)致炎因子外，過強(qiáng)的機(jī)械力還可直接損傷肺上皮細(xì)胞，導(dǎo)致致炎因子釋放。

3.2 肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞

肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞也是VILI時(shí)各種機(jī)械力作用的重要的效應(yīng)細(xì)胞。如上所述，機(jī)械力作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞能使MLCK激活，使毛細(xì)血管滲透性增大導(dǎo)致肺水腫。另外，研究表明，機(jī)械牽張力作用于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞能顯著增加明膠酶A的釋放，明膠酶A能破壞細(xì)胞外基質(zhì)，被認(rèn)為在VILI的致病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[41]。Azuma N等[42]的研究證明，機(jī)械力作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞能顯著激活p38MAPK通路，使多種致炎因子的表達(dá)顯著增多。Du W等[43]的研究則發(fā)現(xiàn)，用牽張刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞能顯著激活NF-κB系統(tǒng)，上調(diào)多種致炎因子的表達(dá)。上述研究提示，血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)和炎癥相關(guān)的信號(hào)通路能被機(jī)械力刺激激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞可能在VILI炎癥反應(yīng)的致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。除此之外，急性炎癥反應(yīng)時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞在中性粒細(xì)胞的貼壁、粘附、遷移等方面也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。因此，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞在VILI的致病機(jī)制中也起著非常重要的作用。

3.3 肺泡巨噬細(xì)胞

肺泡巨噬細(xì)胞是肺內(nèi)主要的居留性吞噬細(xì)胞，構(gòu)成機(jī)體防御呼吸道病原的第一道防線。但是研究表明，肺泡巨噬細(xì)胞被激活后通過分泌各種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、炎性介質(zhì)等，在急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。近些年來，肺泡巨噬細(xì)胞在VILI中的作用逐漸受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞是許多細(xì)胞因子的重要來源，在VILI的致病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[44]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大鼠VILI時(shí)肺泡巨噬細(xì)胞被顯著激活，提示肺泡巨噬細(xì)胞參與了VILI的致病機(jī)制[45]。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，牽拉刺激巨噬細(xì)胞能顯著激活NF-κB，表明VILI時(shí)巨噬細(xì)胞炎癥因子的上調(diào)可能和NF-κB系統(tǒng)的激活有關(guān)[46]。另外，機(jī)械刺激還能使巨噬細(xì)胞明膠酶-B的表達(dá)顯著上調(diào)，明膠酶-B能破壞細(xì)胞外基質(zhì)，加重肺損傷[46]。有關(guān)肺泡巨噬細(xì)胞在VILI中的具體作用還不十分清楚，其具體機(jī)制還須更進(jìn)一步研究。

3.4 中性粒細(xì)胞

VILI時(shí)各種機(jī)械力作用于肺細(xì)胞，使各種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、炎性介質(zhì)等的表達(dá)顯著增多，將引起中性粒細(xì)胞向肺組織浸潤。中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生大量蛋白酶、各種炎性細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等，進(jìn)一步加重肺損傷。肺組織中中性粒細(xì)胞的浸潤是VILI的重要致病機(jī)制和病理改變之一。大量研究表明，VILI時(shí)肺組織中中性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增多，是最主要的炎性細(xì)胞[47]。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，在中性粒細(xì)胞耗竭的大鼠，機(jī)械通氣所致的肺損傷明顯減輕，表明中性粒細(xì)胞在VILI的致病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[48]。因此，如何有效抑制中性粒細(xì)胞向肺組織浸潤正成為國內(nèi)外研究者努力的方向之一。

4 VILI的治療

4.1 保護(hù)性通氣

為了防止VILI的發(fā)生，近些年來機(jī)械通氣的策略發(fā)生了很大的變化，主要包括以下幾種。4.1.1 容許性高CO2血癥

容許性高CO2血癥即采用小潮氣量、低氣道壓機(jī)械通氣，容許一定范圍內(nèi)的高CO2血癥，從而最大限度的降低機(jī)械通氣所產(chǎn)生的牽張、剪切力等機(jī)械刺激。實(shí)踐證明，PaCO2逐漸增高，只要pH值不低于7.20～7.25，對(duì)患者并沒有明顯的損害。2000年美國一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究表明，對(duì)急性肺損傷和ARDS的患者行機(jī)械通氣支持治療，小潮氣量通氣（6 ml/kg）的患者死亡率顯著低于傳統(tǒng)潮氣量通氣（12 ml/kg）[49]。說明小潮氣量通氣對(duì)急性肺損傷的患者有一定的保護(hù)作用。

4.1.2 最佳PEEP

為了防止肺萎陷肺泡的容量損傷和避免肺泡反復(fù)開啟、閉合產(chǎn)生不張傷，有人提出最佳呼吸末正壓（Positive End-Expiratory Pressure，PEEP）使所有肺泡都處于開放狀態(tài)。使PEEP維持在高于肺泡出現(xiàn)萎陷的氣道壓臨界水平，使肺組織適度膨脹，避免過度擴(kuò)張導(dǎo)致VILI。最佳PEEP的判斷目前一般有三種方法，一是根據(jù)壓力-容積曲線（P-V 曲線） 中吸氣支的低拐點(diǎn)（Low Inflection Point，LIP）來選擇PEEP，以使呼氣末肺充分打開；二是根據(jù)壓力-容積曲線（P-V 曲線） 中呼氣支的低拐點(diǎn)（Low Inflection Point，LIP）來選擇PEEP；三是根據(jù)患者氧和情況來判斷最佳PEEP。

4.1.3 液體通氣

液體通氣（Liquid ventilation，LV）指將含有全氟碳（PFC）的液體注入肺內(nèi)作為溶劑來進(jìn)行機(jī)械通氣。目前常用的部分液體通氣（PLV）即注入液體量相當(dāng)于功能殘氣量。PFC是一種對(duì)呼吸性氣體具有高度可溶性，低表面張力的液體，注入后不會(huì)損害肺組織，也不會(huì)被吸收，因而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和其他器官無影響。PLV可顯著提高O2的攝取和CO2的排除，增加肺的順應(yīng)性。

4.1.4 其他

尚有其他一些輔助通氣策略。如俯臥位通氣：ARDS患者在常規(guī)機(jī)械通氣氧合改善不理想時(shí)，從仰臥位轉(zhuǎn)為俯臥位通氣可顯著改善氧合；氣管內(nèi)吹氣（TGI）：在氣管插管旁置入通氣管道，尖端距隆突1 cm，以6 L/min吹氣流量以間歇（吸氣或呼氣）或連續(xù)氣流送O2，可減少死腔通氣（VD），促進(jìn)CO2排出；高頻通氣（HFV）：選擇高頻噴射通氣（H F J V）、高頻正壓通氣（HFPPV）和高頻振蕩通氣（HFOV），可在一定范圍糾正肺泡萎陷，改善氣體交換，但尚缺乏多中心的前瞻性隨機(jī)臨床研究。

4.2 VILI生物傷的治療

4.2.1 VILI的生物傷治療現(xiàn)狀

生物傷機(jī)制的提出，為VILI的治療提供了新的思路。針對(duì)VILI時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，研究者應(yīng)用JNK和NF-κB的特異或非特異性的抑制劑治療大鼠VILI，發(fā)現(xiàn)能顯著減輕炎癥反應(yīng)的水平和肺損傷程度[50～51]。Parker JC等應(yīng)用MLCK特異性的抑制劑，能顯著減輕大鼠VILI所致的肺水腫[16]。

細(xì)胞因子MIP-2（IL-8）、TNF-α、IL-1β等在VILI的發(fā)生、發(fā)展中也起到非常重要的作用。針對(duì)這些細(xì)胞因子的特異性抗體被發(fā)現(xiàn)能顯著減輕大鼠VILI的炎癥反應(yīng)水平，抑制中心粒細(xì)胞的浸潤[6]。另外，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，基因治療在動(dòng)物水平也取得一定療效。

目前，VILI的生物傷治療大多數(shù)還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的水平，距臨床應(yīng)用尚有一定的距離。4.2.2 抗炎治療的新靶點(diǎn)—PPAR-g

過氧化物酶體增殖物激活受體-g（PPAR-g）屬于核激素受體超家族，是一類依賴配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，具有抗炎效應(yīng)。我們研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射LPS建立大鼠急性肺損傷模型中，PPAR-g的表達(dá)進(jìn)行性減少，而肺損傷進(jìn)行性加重。應(yīng)用PPAR-g激動(dòng)劑之后，中性粒細(xì)胞在肺的聚集減少，肺MPO活性降低，NF-kB激活被抑制，肺MDA、NO、iNOS和過氧亞硝酸鹽的生成減少。上述結(jié)果表明PPAR-g通過抗炎、抗脂質(zhì)過氧化和抗硝基化等作用實(shí)現(xiàn)肺保護(hù)作用[52]。VILI和脂多糖導(dǎo)致的肺損傷在肺部炎癥方面有相似之處

4.2.3 促炎癥消退策略—肺部炎癥治療的新方向

如前所述，針對(duì)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路或促炎細(xì)胞因子的抑制劑治療生物傷效果不佳，而且一味地抗炎不利于機(jī)體的修復(fù)。我們將促炎癥消退策略應(yīng)用于ALI防治，發(fā)現(xiàn)促炎癥消退重要介質(zhì)脂氧素可顯著減輕ALI，將ALI治療由“單純地抗炎”轉(zhuǎn)為“抗炎和促炎癥消退相結(jié)合”，為臨床提供了新思路[53]。該報(bào)道受到國內(nèi)外同行的高度重視，麻醉權(quán)威雜志Anesthesia & Analgesia副編輯Vance G. Nielsen教授撰寫述評(píng)指出：“該研究在尋求急性肺損傷治療策略中跨出了重要和令人激動(dòng)的第一步，并對(duì)急性肺損傷的研究具有重要的推動(dòng)意義。研究者所應(yīng)用的合理科學(xué)的研究方法應(yīng)當(dāng)作為進(jìn)行此類臨床前和臨床研究的模版”[54]。

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鄧小明，男，1963年1月生于江西吉安。教授，主任醫(yī)生，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（長海醫(yī)院）麻醉學(xué)教研室、麻醉科主任，兼任全國高等醫(yī)學(xué)教育學(xué)會(huì)麻醉學(xué)教育研究會(huì)副理事長、全軍麻醉與復(fù)蘇專業(yè)委員會(huì)副主任委員、《國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志》副主編、《中國外科年鑒》（麻醉學(xué)專業(yè)）主編、國家衛(wèi)生部衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試專家委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)委員以及《臨床麻醉學(xué)雜志》、《麻醉與鎮(zhèn)痛》（中文版）和《麻醉與監(jiān)護(hù)論壇》等編委。

擅長危重患者的麻醉與圍手術(shù)期處理。先后以第一申請(qǐng)人獲得國家自然科學(xué)基金、總后軍隊(duì)醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金、上海市自然科學(xué)基金、上海市曙光計(jì)劃等10余項(xiàng)，獲得軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)。

主編或主譯《米勒麻醉學(xué)》（第6、7版）、《危重病醫(yī)學(xué)》（全國高等醫(yī)藥院校教材·供麻醉學(xué)專業(yè)用，2000/2005/2010版）、《危重病醫(yī)學(xué)》（衛(wèi)生部麻醉科住院醫(yī)生培訓(xùn)教材）、《麻醉學(xué)新進(jìn)展》、《2007麻醉學(xué)新進(jìn)展》、《2009麻醉學(xué)新進(jìn)展》、《實(shí)用老年麻醉學(xué)》、《術(shù)后疼痛管理：循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐指南》、《圍手術(shù)期心血管藥物的應(yīng)用》、《常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的麻醉》等16部，第一作者或通迅作者公開發(fā)表各類論文約300篇，其中近三年SCI收錄15篇，平均＞3.0。

電子郵箱：dengphd@hotmail.com

姚尚龍，男，54歲，醫(yī)學(xué)博士，教授、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院副院長，麻醉學(xué)教研室主任，2002年享受國務(wù)院特殊津貼。

主要從事麻醉機(jī)理、ARDS重癥治療、心肺腦復(fù)蘇和體外循環(huán)損傷機(jī)理研究工作。先后承擔(dān)國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目一項(xiàng)，國家自然基金面上項(xiàng)目三項(xiàng)和十余項(xiàng)部省級(jí)課題，獲中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)、衛(wèi)生部優(yōu)秀教材二等獎(jiǎng)、教育部提名科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和湖北省科技進(jìn)步一、二、三等獎(jiǎng)各一項(xiàng)。

現(xiàn)擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)常委、中國醫(yī)師學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)副會(huì)長、繼任會(huì)長、湖北省麻醉學(xué)會(huì)主委、武漢市疼痛學(xué)會(huì)主任委員、武漢市麻醉學(xué)會(huì)副主任委員等職務(wù)。發(fā)表論文300余篇，近20篇被SCI收錄。主編和參編專著三十余部。

電子郵箱：yao_shanglong@yahoo.com.cn

王天龍，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院麻醉科主任。

1989年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)療專業(yè)；2000年獲得北京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；2001年至2002年，赴加拿大蒙特利爾大學(xué)接受博士后訓(xùn)練。

主要研究方向?yàn)椋?1) 圍術(shù)期脆弱腦功能保護(hù)；（2）老年患者麻醉相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，（3）麻醉模擬教學(xué)軟件構(gòu)建與麻醉模擬教學(xué)體系建立。

至今，已在國內(nèi)外核心醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表研究論文八十余篇，主編、參編三十余部醫(yī)學(xué)專著，現(xiàn)擔(dān)任《中華麻醉學(xué)大查房（電子版）》雜志總編輯；《中華麻醉學(xué)雜志》，《國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志》等雜志編委?，F(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)全國委員，美國日間手術(shù)麻醉協(xié)會(huì)（SAMBA）委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)常委兼秘書等，擅長神經(jīng)外科麻醉與老年麻醉。

E-mail: wtl5595@hotmail.com