張清盛

(四川省自貢市精神衛(wèi)生中心 四川自貢 643020）

丙戊酸鈉是一種不含氯的廣譜抗癲癇藥物，并具有穩(wěn)定心境的作用，故認(rèn)為可以治療心境障礙，現(xiàn)已廣泛用于精神科臨床治療和預(yù)防躁狂發(fā)作。其不良反應(yīng)輕，患者能耐受，安全性好［1］。國(guó)外也有研究證明，丙戊酸鈉口服劑型能有效控制急性躁狂的癥狀［2］。而丙戊酸鈉靜脈注射劑型已經(jīng)在歐洲用了10年以上，絕大部分初期文獻(xiàn)局限于癲癇病人，尤其那些患有癲癇持續(xù)狀態(tài)的病人。根據(jù)其對(duì)急性躁狂和伴阿爾茨海默癡呆的雙相情感障礙的有效性報(bào)告，其在神經(jīng)精神病的使用已經(jīng)在近期出現(xiàn)。另外，靜脈注射用丙戊酸鈉對(duì)那些拒絕口服藥物或由于副作用對(duì)口服藥物無耐受性，尤其對(duì)胃旁路手術(shù)后有胃腸道癥狀的病人顯得尤為合適。然而，在我國(guó)用靜脈丙戊酸鈉治療急性躁狂有效性的研究還未見報(bào)道。為了評(píng)估靜脈注射丙戊酸鈉在急性躁狂治療上的療效，我們檢索了在醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)上發(fā)表的治療急性躁狂的文章并給予系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過MEDLINE及CNKI中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索1988年1月至今有關(guān)靜脈注射丙戊酸鈉治療躁狂的文獻(xiàn)，采用中文關(guān)鍵詞（靜脈注射丙戊酸鈉）與（躁狂），英文關(guān)鍵詞(intravenous valproate)AND(mania)，收集國(guó)內(nèi)外（1988年至2009年）公開發(fā)表的，內(nèi)容為靜脈注射丙戊酸鈉治療各種躁狂癥狀的臨床文獻(xiàn)，及從已發(fā)表論文的參考文獻(xiàn)中挑選了一些文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)闡明躁狂癥狀在治療后是否得到改善；(2)病例診斷符合精神疾病國(guó)際分類法系統(tǒng)（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)復(fù)發(fā)性躁狂癥或雙相障礙躁狂相或混合型躁狂發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，入選患者年齡及性別不限；(3)有患者的詳細(xì)信息。

1.3 數(shù)據(jù)提取

從入選文獻(xiàn)提取下面數(shù)據(jù)：病人治療前特征（年齡，性別，疾病，躁狂嚴(yán)重程度），試驗(yàn)設(shè)計(jì)，治療劑量和治療時(shí)間，參加試驗(yàn)的患者人數(shù)，治療效果，治療后的改善癥狀，及副作用。

2 結(jié)果

我們通過對(duì)MEDLINE及CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索得到22篇英文文獻(xiàn)。最后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，挑選出14篇文獻(xiàn)如下：(1)Erfurth A,et al.[3]；(2)Duggal HS,et al[4]；(3)Jagadheesan K,et al[5]；(4)Shah N,et al[6]；(5)A.Thakur,et al[7]；(6)Norton JW[8]；(7)Kaltsounis J,et al[9]；(8)Herbert PB,et al[10]；(9)Semion K,et al[11]；(10)Bourgeois JA,et al[12]；(11),Mehdi Q,et al[13]；(12)Hilty DM,et al[14]；(13)Grunze,H,et al[15]；(14)Regenold WT,et al[16]。

雖然本文重點(diǎn)考察急性躁狂，但選擇的14篇文獻(xiàn)在急性躁狂的診斷標(biāo)準(zhǔn)上也存在差異。10篇文獻(xiàn)中第1～9、13篇對(duì)躁狂的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足或相似于ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中胃旁路術(shù)后躁狂在第7、9篇報(bào)道。其余第10、11、12、14篇躁狂的診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊，但其癥狀主要表現(xiàn)為行為過激、譫妄等，所以納入。第3、5、13篇為開放性試驗(yàn)；其余11篇為病例報(bào)告。其中2篇報(bào)道青少年患者：第5、12篇；第9、14篇報(bào)道老年患者。

14篇中有11篇報(bào)道，靜脈注射丙戊酸鈉治療后所有病例躁狂癥狀有明顯改善，其余3篇報(bào)道中有個(gè)別病例改善不明顯；3篇開放性試驗(yàn)中第13篇有7例患者，5例躁狂癥狀患者，其中有4例患者得到改善，2例抑郁癥狀患者，靜脈注射丙戊酸鈉治療后沒有改善；第5篇試驗(yàn)對(duì)象為青少年，5例中4例患者改善明顯，1例患者改善較少；另外第3篇為靜脈注射丙戊酸鈉與口服丙戊酸鈉的療效與安全性比較，其改善率無顯著性差異；其中第10篇報(bào)道中有6個(gè)病例，2個(gè)病例使用靜脈注射丙戊酸鈉，4個(gè)病例鼻胃管灌入丙戊酸鈉，均有效改善了躁狂癥狀。

14篇中第3、4、5、13篇報(bào)道了靜脈注射丙戊酸鈉治療的副作用。這4篇文獻(xiàn)中，文獻(xiàn)3報(bào)道了注射用組9例有6例經(jīng)歷了至少1種副作用，包括惡心、腹瀉、腹痛、腹脹、震顫、僵硬、嗜睡和類恐慌經(jīng)歷，而口服組9例中有2例至少出現(xiàn)1種副作用，包括嘔吐、厭食、震顫、頭暈、眼球震顫和頭痛；文獻(xiàn)4中有4例病人，有1例惡心嘔吐1次，1例有輕微鎮(zhèn)靜，1例眼花、運(yùn)動(dòng)失調(diào)而退出治療；文獻(xiàn)5報(bào)道了5例，2例患者出現(xiàn)了輕微的胃腸道副作用（惡心、嘔吐、燒心和腹脹）和神經(jīng)性副作用（頭痛和頭暈），但不影響繼續(xù)丙戊酸鈉治療；文獻(xiàn)13報(bào)道有鎮(zhèn)靜作用。其余10篇均報(bào)道靜脈注射丙戊酸鈉沒有出現(xiàn)副作用。

3 討論

丙戊酸鈉最初被用作抗癲癇藥物。其半衰期為9～16/h，口服或靜脈注射效果相同。建議初始劑量為10～15mg/kg.d，1d2～3次。建議的血清中最低血藥濃度為50～100mg/liter。一些研究已經(jīng)對(duì)快速靜脈注射丙戊酸鈉治療精神病發(fā)作的安全性及臨床療效進(jìn)行了檢驗(yàn)。丙戊酸鈉用于治療雙相障礙中躁狂的相關(guān)癥狀，如心快、精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加、妄想和失眠等，在精神病中越發(fā)流行起來。此外，它還用于治療由中樞神經(jīng)（CNS）創(chuàng)傷，癡呆和其他神經(jīng)衰退性疾病引發(fā)的其他過激、躁動(dòng)和譫妄。因?yàn)楸焖徕c可以在不降低意識(shí)水平的情況下減少躁動(dòng)行為，特別是療效欠佳、使用苯二氮卓、抗精神病藥物出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用時(shí)。此外，丙戊酸鈉靜脈注射劑可供禁食病人或其他不能吞咽口服藥物的病人選擇。

本文中靜脈注射丙戊酸鈉在急性躁狂癥中的最大耐受劑量一般為500～2500mg/d，分2～3次，滴注1h以上。少數(shù)患者需根據(jù)治療情況增加或降低劑量。臨床上可觀察到的改善一般出現(xiàn)在第1～4天之間。在大多數(shù)研究中，注射用丙戊酸鈉治療在2d內(nèi)出現(xiàn)療效，并有實(shí)質(zhì)性改善。靜脈給藥血漿結(jié)合蛋白的迅速飽和及丙戊酸鈉最大濃度的迅速達(dá)到，大約高于等劑量口服劑型的22%，這是比口服丙戊酸鈉給藥作用迅速的原因。且當(dāng)病人可以口服藥物時(shí)也可容易地轉(zhuǎn)換為口服劑型。

在歐美、印度等國(guó)家，丙戊酸鈉治療躁狂已作為說明書之外的適應(yīng)癥使用，而在日本，丙戊酸鈉治療躁狂癥已在其說明書適應(yīng)癥之列。在我國(guó)尚未有靜脈注射丙戊酸鈉治療急性躁狂癥的文獻(xiàn)報(bào)道，本文的目的是證明靜脈注射丙戊酸鈉治療急性躁狂的有效性及其安全性。綜上14篇文獻(xiàn)證明，靜脈注射丙戊酸鈉與口服丙戊酸鈉一樣，可用于治療急性躁狂，特別是對(duì)于那些對(duì)口服丙戊酸鈉或其他情緒穩(wěn)定劑和安定藥物無響應(yīng)的病人，以及胃旁路術(shù)后無法口服或禁食的病人，使用靜脈注射丙戊酸鈉是個(gè)很好的選擇。幾乎立即得到改善并在治療的2d內(nèi)觀察到實(shí)質(zhì)的改善。大多數(shù)病人對(duì)該治療耐受良好，盡管其中一些人可能產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐或CNS副作用，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。建議密切監(jiān)視病人血清中的丙戊酸鈉血藥濃度和與肝臟相關(guān)的酶，膽紅素，血小板數(shù)量和淀粉酶，尤其對(duì)病情嚴(yán)重的患者。由于丙戊酸鈉注射液pH偏高，用藥時(shí)應(yīng)注射配伍禁忌，注射部位應(yīng)靠近血流豐富循環(huán)較快的血管，避免局部濃度過高出現(xiàn)局部壞死的副反應(yīng)。

總的說來，靜脈注射丙戊酸鈉是治療躁狂很有效的方法，即使是以前對(duì)口服丙戊酸鈉無響應(yīng)的患者也有效。很明顯，這種治療和患者的依從性有關(guān)，它也更容易讓患者（比如有嚴(yán)重抑郁癥狀的焦慮性躁狂的患者）同意采用這種方法進(jìn)行治療。至于靜脈注射丙戊酸鈉和其他方法治療急性躁狂的療效還需要大樣本的雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步證明。本研究表明靜脈注射丙戊酸鈉能緩解急性躁狂的某些癥狀，這說明有必要對(duì)靜脈注射丙戊酸鈉的適應(yīng)癥進(jìn)行進(jìn)一步清晰地闡述。

[1]裴樹景,楊紅衛(wèi),楊艷芬.丙戊酸鈉治療躁狂發(fā)作的臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2009,38(2):103.

[2]Pope HGJ,McElroy SL,Keck PE,et al.A placebo-controlled study of valproate in mania[J].Arch Gen Psychiatry,1991,48:62～68.

[3]Erfurth A,Grunze H.New perspectives in the treatment of acute mania:A single case report[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,1998,22:1053～1059.

[4]Duggal HS,Jagadheesan K,Gupta S,et al.Intravenous valproate:A new perspective in the treatment of manic symptoms[J].Indian J Psychiatry,2002,44:173～176.

[5]Jagadheesan K,Harpreet S.Duggal,et al.Acute antimanic efficacy and safety of intravenous valproate loading therapy:An open-Label study[J]. Neuropsychobiology,2003,47:90～93.

[6]Shah N,Shenoy S,Gawde P.Case report:Intravenous valproate therapy[J].Indian J Psychiatry,2003,45:251～252.

[7]A.Thakur,S.Dutta,V.K.Sinha:Intravenous valproate in acute adolescent mania:A preliminary report[J].European Child&Adolescent Psychiatry,2004,13:258～261.

[8]Norton JW.The use of intravenous valproate in acute mania[J].Gen Hosp Psychiatry,2000,22:389～391.

[9]Kaltsounis J,DeLeon OA.Intravenous valproate treatment of severe manic symptoms after gastric bypass surgery:A case report[J].Psychosomatics,2000,41:454～456.

[10]Herbert PB,Nelson J.C.Parenteral valproate for control of acute mania[J].Am J Psychiatry,2000,157:1023～1024.

[11]Semion K,Dorsey J,Bourgeois J:Intravenous valproate use in bipolar II disorder after gastric bypass surgery[J].Neuropsychiatry Clin Neurosci,2005,17(3):427～429.

[12]Bourgeois JA,Koike AK,Simmons JE,et al.Adjunctive valproic acid for delirium and/or agitation on a consultation-liaison Service:A report of six cases[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2005,17:232~238.

[13]Mehdi Q,De Leó n,Ovidio A.Intravenous valproate treatment of uncontrollable aggression:A case report[J].J Clin Psychopharmacol,2007,27:529～31.

[14]Hilty DM,Rodriguez GD,Hales RE.Intravenous valproate for rapid stabilization of agitation in neuropsychiatric disorders[J].Neuropsychiatry Clin Neurosci,1998,10:365～366.

[15]Grunze H,Erfurth A,Amann B,et al.Intravenous valproate loading in acutely manic and depressed bipolar I patients[J].Clin Psychopharmacol,1999,19:303～309.

[16]Regenold WT,Prasad M.Uses of intravenous valproate in geriatric psychiatry[J].Am J Geriatric Psychiatry,2001,9:306～309.

[17]沈漁邨.精神病學(xué)[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008.

[18]王家良.循證醫(yī)學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2006.