楊遠(yuǎn)濱,王茂斌,段紅光

帕金森病(PD)是中老年人群的第二大神經(jīng)變性病。由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元漸進(jìn)性變性壞死,致紋狀體和黑質(zhì)中多巴胺含量明顯減少,引起患者運(yùn)動及認(rèn)知等功能障礙。目前,藥物的替代治療只能改善癥狀,不能控制PD的進(jìn)展,且隨著藥物應(yīng)用時間的延長和用量的加大,其治療作用減小,毒副作用增大;手術(shù)立體定向蒼白球、丘腦毀損近期療效好,遠(yuǎn)期療效大多不理想,且療效不肯定;深部腦電刺激費(fèi)用昂貴,不能解決患者的所有問題;細(xì)胞移植治療有細(xì)胞來源、移植存活、移植后功能及倫理道德等問題,還有待進(jìn)一步完善;康復(fù)治療同樣不能阻止疾病的進(jìn)展,但可以改善部分功能,提高日常生活質(zhì)量,推遲用藥或減少用藥量,促進(jìn)手術(shù)后功能恢復(fù),幫助移植細(xì)胞產(chǎn)生需要的功能。近來康復(fù)治療方法有了一些新的進(jìn)展,現(xiàn)綜述如下。

1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)在PD治療中的應(yīng)用最早由Pascual-Leone等報(bào)道[1]。隨后的研究中,用不同頻率、不同強(qiáng)度的rTMS均取得了一定的臨床療效和PD患者評分的改善。Mally等用 15%、25%、35%最大磁刺激強(qiáng)度,以1 Hz的頻率,30 s刺激為一序列,每天2次治療PD患者,總共1周,除了低強(qiáng)度治療組(15%)外,其余各組PD患者的臨床癥狀均有顯著改善,療效持續(xù)3個月[2]。rTMS的治療機(jī)制在于低頻rTMS抑制了PD患者運(yùn)動皮層過高的興奮性。還有一些作者觀察到rTMS治療后皮質(zhì)靜止期(CSP)有短暫的延長。

Siebner等在12例未服藥的PD患者中以5 Hz、90%靜息閾值、每個序列30 s、總共15個序列的磁刺激治療PD,與假刺激組相比較,治療組的任務(wù)執(zhí)行情況、臨床癥狀和統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分均有明顯改善。作者設(shè)想rTMS對PD患者執(zhí)行任務(wù)時過低的運(yùn)動皮層興奮性有促進(jìn)作用,也有利于PD患者所伴隨的抑郁狀態(tài)的改善[3]。Boylan等用 10 Hz,高強(qiáng)度磁刺激運(yùn)動皮質(zhì)輔助區(qū),發(fā)現(xiàn)有PD評分的下降。提示rTMS治療PD的療效還與刺激的頻率、強(qiáng)度和部位有一定的關(guān)系,一般而言治療頻率不宜過高[4]。

國內(nèi)高峻嶺等報(bào)道,用低頻rTMS治療35例PD患者,以60%最大刺激強(qiáng)度刺激雙側(cè)額葉,每側(cè) 30次,頻率0.5 Hz,每日1序列,連續(xù)治療7次為1個療程。與治療前相比,治療后Webster帕金森病評分量表評分減少,CSP延長,漢密爾頓抑郁分級量表(HAMD)評分降低,近期總有效率為86%。其作用機(jī)理可能為低頻rTMS增強(qiáng)皮質(zhì)內(nèi)抑制而延長CSP,促進(jìn)多巴胺的釋放,減輕PD主要臨床癥狀的同時改善其伴隨的抑郁癥狀[5]。

馮濤等采用兩階段交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察單周期、低頻rTMS對原發(fā)性PD患者運(yùn)動障礙的影響。24例患者隨機(jī)分為兩組,第1組先接受初級運(yùn)動皮質(zhì)的rTMS(治療性刺激),1周后再接受枕葉皮質(zhì)的rTMS(對照治療);第2組先接受枕葉皮質(zhì)的rTMS,1周后接受初級運(yùn)動皮質(zhì)的rTMS。刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動誘發(fā)電位閾值,頻率為0.5 Hz,每個靶點(diǎn)刺激脈沖數(shù)1000個。刺激后測評UPDRS評分。結(jié)果兩組患者治療性rTMS后的UPDRS運(yùn)動評分最大改善率及療效時程均分別高于對照性rTMS后的值[6]。

綜合當(dāng)前的磁刺激治療試驗(yàn),rTMS治療PD患者的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)皮層的興奮性有關(guān),如改善丘腦基底節(jié)區(qū)的血液循環(huán),影響腦內(nèi)兒茶酚胺的代謝,促進(jìn)同側(cè)內(nèi)源性多巴胺釋放,使同側(cè)尾狀核周圍多巴胺增多,并可以抑制大腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的分解;同時還可調(diào)節(jié)患側(cè)紋狀體蒼白球直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性,改善運(yùn)動障礙等臨床癥狀。另有作者認(rèn)為,TMS可以改善PD患者的運(yùn)動反應(yīng)時間,抑制運(yùn)動皮層區(qū)不自主的神經(jīng)元異常放電引起的震顫[7-9]。

功能性磁共振成像(fMRI)研究證實(shí),PD患者第一軀體運(yùn)動區(qū)(M1)及運(yùn)動前區(qū)興奮性增加,而輔助運(yùn)動區(qū)(SMA)前部興奮性降低。趙澎等應(yīng)用低頻rTMS(0.5 Hz,100%靜息閾值,共1600次脈沖)分別刺激PD患者M(jìn)1手代表區(qū)(M1hand)及運(yùn)動前區(qū)(PMC),發(fā)現(xiàn)低頻rTMS對不同腦區(qū)產(chǎn)生的效應(yīng)不同:刺激M1可使 CSP延長,而刺激 PMC可使運(yùn)動誘發(fā)電位(MEP)波幅減低[10]。隨后,他們又以 5 Hz,共 1200次脈沖,刺激強(qiáng)度為100%靜息閾值的rTMS刺激PD患者SMA,于干預(yù)前30 min及干預(yù)后不同時間點(diǎn)分別檢測其電生理指標(biāo)。結(jié)果,rTMS不僅可暫時改善SMA局部的興奮性,還可影響與之存在纖維聯(lián)系的M1區(qū)的興奮性[11]。

TMS(包括rTMS)一般是安全的,但早期應(yīng)用過程中也出現(xiàn)過誘發(fā)癲癇等安全性問題。如果嚴(yán)格按照1997年rTMS安全性國際協(xié)作組發(fā)表的“rTMS操作安全規(guī)范”去實(shí)踐,可大大減少rTMs實(shí)施過程中的癲癇等嚴(yán)重副作用。

2 經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)

經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)是一種非侵入性、利用弱電流(1～2 mA)調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動的技術(shù)。許多神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,神經(jīng)元通過放電頻率改變對靜態(tài)電場(直流電)起反應(yīng)。當(dāng)電極的陽極靠近神經(jīng)元胞體或樹突時,神經(jīng)元放電增加;而電場方向顛倒時,神經(jīng)元放電減少。與經(jīng)顱磁刺激結(jié)果不同的是,tDCS影響的只是已經(jīng)處于活動狀態(tài)的神經(jīng)元,不會使處于休眠狀態(tài)的神經(jīng)元放電。另外,tDCS足夠時間后停止刺激,有約1 h的后效應(yīng)。不少研究發(fā)現(xiàn),使用恰當(dāng)?shù)碾姌O位置,tDCS可以改變視覺、軀體感覺以及前額葉皮層神經(jīng)元的興奮性和功能特性。因此,它是一項(xiàng)能夠誘導(dǎo)皮層功能可塑性改變的技術(shù)[12-15]。

Fregni等以雙盲法研究了tDCS對PD患者的運(yùn)動功能和皮層興奮性的影響。17例原發(fā)性PD患者分為3組,分別以陽極、陰極為主電極刺激初級運(yùn)動皮層(M1)區(qū),以陽極作為主電極刺激背側(cè)前額葉皮層(DLPFC),并給予偽刺激作為對照,結(jié)果同偽刺激比較,陽極電刺激M1區(qū)能明顯地改進(jìn)運(yùn)動功能,UPDRS評分改善,單反應(yīng)時(sRT)短;以陰極刺激 M1區(qū)、陽極刺激DLPFC區(qū)沒有顯著的效果。陽極電刺激M1區(qū)運(yùn)動誘發(fā)電位的幅度和范圍均增加,而陰極刺激M1區(qū)則減小[16]。

Boggio等研究了tDCS對18例原發(fā)性PD患者工作記憶的影響。兩個實(shí)驗(yàn)組各9例,分別接受兩種不同的刺激強(qiáng)度:1 mA、2 mA,時間20 min;刺激部位:以陽極為刺激主電極的直流電分別刺激皮層左側(cè)DLPFC區(qū)及M1區(qū),給偽刺激作為對照,陰極放置于對側(cè)右眼眶上;對于每個受刺激皮層區(qū),以threeback字母工作記憶范式作為測評方法對患者的工作記憶進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果顯示,以2 mA電流強(qiáng)度的tDCS,以陽極作為主電極刺激左DLPFC區(qū),可改進(jìn)工作記憶的準(zhǔn)確性但不能改進(jìn)任務(wù)完成的速度。作者認(rèn)為,2 mA直流電能引起DLPFC區(qū)的興奮性增高,從而改善工作記憶任務(wù)的完成,但是否興奮引起多巴胺釋放增加不能確定[17]。

然而,tDCS也存在著空間分辨率不足的重要缺陷,即在相應(yīng)的投射區(qū)會出現(xiàn)相對范圍較大的皮層興奮性改變。解決辦法是通過減少刺激電極大小和增加參考電極大小來達(dá)到聚焦效果[15]。

盡管tDCS相對安全、無侵害性,但患者還是可有局部刺痛、惡心、頭疼、頭暈等不適[18]。

3 減重步行訓(xùn)練(BWSTT)

減重步行訓(xùn)練(BWSTT)最開始用于促進(jìn)腦卒中及脊髓損傷患者步行能力,此后發(fā)現(xiàn)對于改善PD患者活動能力也非常有效。Miyai等研究了BWSTT對PD患者步態(tài)及癥狀的影響,在4周的交叉試驗(yàn)中,BWSTT與傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練相比,運(yùn)動功能改善更大[19]。其后,Miyai等采取隨機(jī)對照試驗(yàn),研究了BWST T對PD患者的長期療效。24例Hoehn and Yahr分級在3～3.5級的患者分為BWST T和傳統(tǒng)治療組,兩組治療每次均為45 min,每周3次,共1個月,于治療開始的基線水平及治療后1～6個月,每月測定 UPDRS評分、步行速度、及10 m步行的行走步數(shù)。結(jié)果證明BWSTT對PD患者步態(tài)改進(jìn)有持久的效應(yīng),特別對短小步態(tài)有效[20]。Toole等做了類似的研究,得到同樣的結(jié)果[21]。

那么沒有減重情況下,活動平板步行訓(xùn)練是否仍然有效?Pohl等觀察早期 PD患者連續(xù)4 d訓(xùn)練后,患者的步速、步長均得到改善[22]。Protas等發(fā)現(xiàn),如果在運(yùn)動平板上以較地面上快的速度訓(xùn)練行走,并且進(jìn)行 4個方向(前、后、側(cè)方)行走、邁步訓(xùn)練,能改善患者的步態(tài)、動態(tài)平衡,減少跌倒的發(fā)生[23]。Frenkel-Toledo等的研究除證實(shí)運(yùn)動平板訓(xùn)練能改善步態(tài)外,還有一定的后效應(yīng),即以同樣速度回到地面上行走時,仍能保持較好的步態(tài)[24]。Herman等研究證實(shí),運(yùn)動平板訓(xùn)練在改善步態(tài)的基礎(chǔ)上,還能提高患者的生活質(zhì)量。以上治療效果的機(jī)制可能為運(yùn)動平板訓(xùn)練是作為一個外提示而起到對PD患者內(nèi)提示損害、功能喪失的一個補(bǔ)償作用,進(jìn)而能重新設(shè)定行走的模式,增強(qiáng)調(diào)整步調(diào)的神經(jīng)環(huán)路的功能;另一個機(jī)制是作為一種運(yùn)動學(xué)習(xí)的模式而起作用[24-25]。

在腦卒中患者研究中,發(fā)現(xiàn)有減重支持的運(yùn)動平板訓(xùn)練比沒有減重支持的訓(xùn)練有效。那么PD患者的訓(xùn)練中是否也有類似的情況?仍需要類似設(shè)計(jì)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 外提示(CUE)

PD患者內(nèi)提示系統(tǒng)受到損害,致使步態(tài)受損,表現(xiàn)為運(yùn)動啟動緩慢、步速減慢、步幅降低、步頻增加甚至凍結(jié)步態(tài)。外提示能夠補(bǔ)償這種內(nèi)提示損害造成的運(yùn)動障礙,提供一個與運(yùn)動啟動和運(yùn)動促進(jìn)相關(guān)的時間和空間的刺激,從而達(dá)到改善步態(tài)的目的。

目前外提示方式主要有聽覺、視覺、體感3種。另外還有將它們組合在一起的刺激方式。

Ma等研究了聽覺提示對PD患者運(yùn)動的影響:應(yīng)用不對稱重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),16例患者Hoehn and Yahr評級為2或3級;健康對照組16名,給予兩種刺激條件:①鈴聲刺激命令開始運(yùn)動;②不給鈴聲但給命令開始運(yùn)動;之后對兩種情況下的運(yùn)動完成測試指標(biāo)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,聽覺外提示能使PD患者的運(yùn)動更快,更有力,更有效、穩(wěn)定,而對正常對照組沒有影響[26]。

Picelli等用三維運(yùn)動分析系統(tǒng)研究了聽提示對PD患者步態(tài)模式的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)能改善步態(tài),是調(diào)整步態(tài)的一個好的策略[27]。

Sidaway等觀察了1例78歲女性PD患者在視提示下長期步態(tài)訓(xùn)練的效果。該患者病程12年,Hoehn and Yahr分級3級,研究方法:第 1階段,在沒有外提示下,在 30 min內(nèi),走 10 m距離多次,每周3次,共 4周;第 2階段,有外提示下行走10 m,共4周;第3階段,去掉外提示1個月,10 m步行。比較3個階段的步長、步速和二維的下肢運(yùn)動學(xué)參數(shù)。結(jié)果在外提示訓(xùn)練下,步長、步速增加;去除外提示1個月后,步長、步速的改善仍很明顯;而無外提示下的訓(xùn)練沒有效果[28]。

Frenkel-Toledo等的研究認(rèn)為,BWST T對PD患者步態(tài)的改善作用,是由于運(yùn)動平板訓(xùn)練就是一種外部的提示,能改善帕金森患者步態(tài)節(jié)律和穩(wěn)定性[24]。

Suteerawattananon等研究了視和聽的外提示對PD患者步態(tài)的影響,結(jié)果顯示,無論視或聽提示均能明顯改善PD患者的步態(tài)。聽提示和視-聽結(jié)合的提示與沒有提示的訓(xùn)練相比較,步速明顯增加,視提示對步幅長的影響較步頻更多,聽提示對步頻的影響較步幅大。兩者結(jié)合未顯示對于改進(jìn)步頻或步幅有增加的效應(yīng),其步速的改善與單獨(dú)聽提示下相似[29]。

Nieuwboer等研究了不同節(jié)律性的3種外提示(聽提示、視覺提示、體感提示)對PD患者轉(zhuǎn)身動作(180°轉(zhuǎn)身速度)的短期效應(yīng),結(jié)果所有類型的外提示均能加快轉(zhuǎn)身速度,在有凍結(jié)步態(tài)和非凍結(jié)步態(tài)患者之間,轉(zhuǎn)身動作的完成無差別;聽覺外提示較視覺外提示轉(zhuǎn)身動作更快,在去除外提示后,有短暫的后效應(yīng),可能的機(jī)制是促進(jìn)了轉(zhuǎn)身時的注意[30]。

以上實(shí)驗(yàn)大多數(shù)是在實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行的,而沒有在日常生活環(huán)境中應(yīng)用外提示進(jìn)行干預(yù)治療效果的研究報(bào)道。

為此,Nieuwboer等研究了在家中的外提示訓(xùn)練對PD患者步態(tài)相關(guān)的活動改善的情況,153例原發(fā)性PD患者,Hoehn and Yahr分級為2～4級,進(jìn)行單盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)。早期干預(yù)組(76例)接受3周的家庭提示性訓(xùn)練計(jì)劃,隨后的3周不訓(xùn)練;晚期干預(yù)組(77例)以相反的順序經(jīng)歷同樣的干預(yù)和對照時期。6周后,兩組不訓(xùn)練進(jìn)行6周的隨訪。患者選擇自己喜歡的外提示方式參加訓(xùn)練治療,分別于治療前、治療后3、6、12周測定姿勢、步態(tài)分?jǐn)?shù)、凍結(jié)步態(tài)和平衡、功能活動、生活質(zhì)量及護(hù)理者的疲勞程度。結(jié)果步態(tài)分?jǐn)?shù)改善了4.2%;在發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的患者中,凍結(jié)的程度減低了5.5%。所有參與者的步速、步長和平衡測試均有改善,跌倒的機(jī)會降低,但在功能活動及生活質(zhì)量方面沒有延續(xù)的效應(yīng)[31]。

5 全身振動療法(WBV)

King等采用平行交叉設(shè)計(jì),研究了全身振動療法(WBV)對40例PD患者運(yùn)動功能的短期治療效應(yīng),結(jié)果UPDRS評分、步態(tài)及上肢控制均有改善,特別是僵硬、震顫明顯改進(jìn),步長增加,板釘槽速度加快。作者認(rèn)為可作為非藥物治療的一種方法[32]。

Hass等對63例PD患者運(yùn)用頻率為 6 Hz(±1 Hz),幅度為3 mm的WBV治療,共5個序列,每個序列持續(xù)1 min,序列間休息1 min,顯示W(wǎng)BV后患者的 UPDRS分值改善較明顯,震顫和僵硬改善最明顯,其次是姿勢和步態(tài)。其機(jī)制可能不是單一的生理學(xué)機(jī)制,而是多種不同的功能作用:對較低身體部位的作用可能是對外周神經(jīng)水平的適應(yīng),而身體較高部位的影響可能是皮層或皮層下功能的改變。動物和人的一些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),震顫治療能影響幾種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度,研究者進(jìn)而推測WBV可能導(dǎo)致多巴胺釋放的增加;另外的解釋為PD患者內(nèi)提示損害,而外提示能夠補(bǔ)償PD患者內(nèi)提示的問題,WBV能起到外提示的作用,所以能改善運(yùn)動控制[33]。Chen等發(fā)現(xiàn),肌肉肌梭的活動調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子,因?yàn)閃BV導(dǎo)致強(qiáng)烈的肌梭活動,所以推測這些刺激在神經(jīng)存活的過程中起重要作用[34]。

但也有研究認(rèn)為WBV對PD患者的治療作用與傳統(tǒng)的平衡康復(fù)訓(xùn)練相比沒有優(yōu)越性,有的認(rèn)為只是安慰效應(yīng)[35-36]。仍需進(jìn)一步研究,改進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

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