許淑華

藥物性肝病是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。近年來臨床上藥物性肝炎并不少見，以急性肝炎最為多見。約占90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的重癥或急性肝功能衰竭，是藥物肝毒性臨床監(jiān)測和防治的重要問題。本文對30例急性藥物性肝病的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年3月至2010年4月在我院住院的急性藥物性肝病30例，其中男18例，女12例，年齡20～76歲，平均(43.4±13.8)歲。既往無病毒性肝炎病史。用藥后1～12周后發(fā)病，平均22 d。病程4～12周，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1997年Maria［1］提出的藥物性肝病損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，總分14分者入選，并按照世界衛(wèi)生組織所屬醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會制定的急性肝損傷標(biāo)準(zhǔn)［2］，肝功能異常持續(xù)時間不超過3個月。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參照國際藥物性肝損害分型標(biāo)準(zhǔn)［3］分為3型:ALT升高＞2倍或R≥5(R=ALT超過正常值的倍數(shù)/ALP超過正常值的倍說)為肝細(xì)胞型;ALP升高＞2倍和R≤2為膽汁淤積型;ALT、ALP升高＞2倍和2＜R＜5為混合型。

1.3 治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn) 參考于濤等［4］的藥物性肝病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈、好轉(zhuǎn)、無變化、惡化和死亡。

2 結(jié)果

2.1 本組誘發(fā)急性藥物性肝病的藥物包括異胭肼、利福平、吡嗪酰胺9例、阿奇霉素1例、酮康唑2例、左氧氟沙星1例、聯(lián)合化療2例、他巴唑2例、中草藥6例、二甲雙呱2例、阿司匹林2例、利巴韋材1例、苯妥英鈉1例、卡馬西平1例。服用用藥時間 最短5 d，最長12周，平均22 d。用藥過程中有兩例按時監(jiān)測肝功能，發(fā)現(xiàn)異常。

2.2 急性藥物性肝病的臨床分型及實(shí)驗(yàn)室檢查 急性肝細(xì)胞型18例，占60%;急性膽汁淤積型6例，占20%，混合型6例，占20%。ALT 40～1586 U/L，AST35～975 U/L，ALP30～461 U/L，TB 14 ～618.4 μmol/L，CB 14 ～ 256 μmol/L。病毒學(xué)指標(biāo)均陰性?？购丝贵w、抗平滑肌抗體均陰性。

2.3 急性藥物性肝炎的臨床表現(xiàn) 黃疸25例(83%)、納差23例(75%)、腹脹15例(50%)、惡心、嘔吐14例(46.7%、)瘙癢5例(16.7%)、發(fā)熱2例(6.7%)、腹痛2例(6.7%)、皮疹1例(3.3%)、肝大5例(16.7%)、腹水2例(6.65)、肝性腦病1例(3.3%)。

2.4 治療及預(yù)后 病例一經(jīng)臨床確診，立即停用可能導(dǎo)致肝損害的藥物。靜脈給予維生素c、甘草酸二銨·還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等。治愈 22例(73.3)、好轉(zhuǎn) 5例(16.9%)、無變化2例(6.6%)、惡化1例(3.3%)。

3 討論

藥物性肝病的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括急性和慢性藥物性肝損害，輕者僅ALT異常，重者可能出現(xiàn)肝功能衰竭。臨床上以急性藥物性肝損害較為常見。本組研究中，以Maria診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，從本院2008年至2010年期間統(tǒng)計(jì)出急性藥物性肝病30例。數(shù)量如此少，究其原因，其一是臨床醫(yī)生對藥物性肝病沒有足夠認(rèn)識，可能存在一定程度的漏診;其二，現(xiàn)有的常規(guī)肝功能試驗(yàn)對隱匿型肝病不夠敏感，難以反映其輕微的變化，且目前缺乏特異的檢查方法，給藥物性肝病的診斷帶來一定困難［5］。

本研究中導(dǎo)致急性藥物性肝病的藥物中排名前5位的是:抗結(jié)核藥、中草藥、抗生素、化療藥物和抗甲狀腺藥。這與近年來報(bào)道的引起藥物性肝病常見的藥物是一致的。應(yīng)引起臨床工作者的高度警惕和重視，認(rèn)真掌握藥物的適應(yīng)證，密切監(jiān)控藥物的毒副作用，最大限度的避免藥物性肝病的發(fā)生。近年來，抗結(jié)核藥物引起的肝損害有增多的趨勢⑥。這是結(jié)核病發(fā)病的回升，廣泛使用該類藥的結(jié)果。本組資料多與療程長、藥物用量大、聯(lián)合用藥有關(guān)，以利福平加異煙肼加吡嗪酰胺或者加乙胺丁醇為多。利福平是肝微粒體酶的誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物增加。這與聯(lián)合用藥物之間的相互作用有關(guān)。中藥制劑引起的肝損害近年來也日益增多，并有致死的報(bào)告。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有100多種中草藥和30余種中成藥可引起肝損害。本組研究中，中草藥占損肝藥物的第二位，中草藥如石蠶屬植物、吡咯生物堿類草藥、膠蒼術(shù)苷類植物等均對肝臟有損害。而且中草藥的植物成分極為復(fù)雜，其引起肝損害的確切成分及機(jī)制，至今仍知之甚少，很有可能是一些未知成分引起肝損害。

急性藥物性肝病大多數(shù)患者預(yù)后較好，本組病例99%的患者均治愈或好轉(zhuǎn)出院。我們認(rèn)為密切監(jiān)控藥物毒副作用及早期診斷很重要，及時停用藥物可使大部分患者的肝功能得以恢復(fù)。由此建議對于有肝毒性可能的藥物需要在用藥過程中密切監(jiān)測。對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每2～4周監(jiān)測一次血清生化指標(biāo);如果血清轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值上限的10倍，肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限的3倍，血清膽紅素隨之增高至正常值上限的2倍以上，而血清ALP正常，則提示為高危性的肝細(xì)胞性黃疸，須立即停藥，并密切監(jiān)測病情變化［7-8］。及時停藥及保肝治療可使大部分患者的肝損害得以恢復(fù)。但在某些情況下會進(jìn)展為肝衰竭，出現(xiàn)肝功能衰竭時除積極監(jiān)測和糾正并發(fā)癥外，人工肝支持療法有可能挽救患者生命。臨床醫(yī)生應(yīng)對本病保持高度警惕，仔細(xì)詢問用藥史，隨時觀察病情變化、臨床特征、肝功能及病毒標(biāo)志物及腹部影像等資料，以明確診斷，避免造成嚴(yán)重后果。

［1］Maria VA，Victorino RM.Development and validation of a clinicai scale for the diagnosis of drug-induced hepatieis .Hepatology，1997，26:664.

［2］厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略.中華肝病雜志，2004，12(7):445.

［3］Berichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.J Hepa-tol，1990 ，11:272.

［4］余濤，文卓天 .藥物性肝病218例病因及臨床分析.新醫(yī)學(xué)，2006，37(1):23.

［5］王思寶.張定風(fēng)，現(xiàn)代肝臟病學(xué).北京:科學(xué)出版社，2003:700.

［6］蔡皓東.藥源性肝損害.藥物不良反應(yīng)，2003，2(5):101.

［7］Polson J，Lee WM.American Association for the Study of Liver Disease.AASLD position paper:the management of acute liver failure.Hepatology，2005，41(5):1179-1197.

［8］FDA Working Group.CDER-phRMA-AASLD Conference 2000:clinical white paper on drug-induced hepatotoxicity，November 2000.