戰(zhàn)渤玉，車(chē)緒鳳，尉炳超

(煙臺(tái)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264006)

傳統(tǒng)的中藥酒劑以其與臨床相適應(yīng)的特色，仍成為近年來(lái)保留并發(fā)展的劑型之一。傳統(tǒng)的外治方法和藥物劑型歷史悠久、品種繁多。中藥酒劑不僅口服應(yīng)用于臨床，亦可外用擦涂，因此使得中藥制劑的透皮吸收促透劑以及促透方法也取得較大的發(fā)展。

近年來(lái)，隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步和藥用新輔料，特別是高分子藥用材料的應(yīng)用，研制開(kāi)發(fā)出了涂膜劑、膜劑、巴布劑、噴霧劑、貼膏以及貼片等經(jīng)皮給藥新劑型［1］;并根據(jù)現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Delivery System.TDS)研究要求，開(kāi)始對(duì)中藥經(jīng)皮給藥透皮特性、影響因素和吸收機(jī)理等進(jìn)行研究，以揭示中醫(yī)透皮給藥這一傳統(tǒng)給藥方式的客觀、科學(xué)的內(nèi)涵，拓展中醫(yī)外治法的發(fā)展空間。而透皮吸收無(wú)首過(guò)清除作用、血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)已成為經(jīng)皮給藥研究的重點(diǎn)之一。

1 中藥酒劑制備工藝研究進(jìn)展

中藥酒劑，系指中藥材用蒸餾酒浸提成分而制成的澄清液體劑型。藥酒多供內(nèi)服，少有外用，并可加糖或蜂蜜矯味和著色。早在我國(guó)的醫(yī)藥典籍《皇帝內(nèi)經(jīng)》中就專(zhuān)門(mén)論述了藥酒的制法和作用等內(nèi)容。由此可見(jiàn)，藥酒是一種傳統(tǒng)的中藥劑型，具有悠久的歷史。

1.1 酒劑的輔料選擇

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為:酒，乃水谷之氣，味辛、甘，性大熱，氣味香醇，入心、肝二經(jīng)，能升能散，宜引藥勢(shì)，且活血通絡(luò)、祛風(fēng)散寒，有健脾胃消冷積、矯臭矯味之功?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)為:酒能擴(kuò)張血管，增加腦血流量，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。酒制中藥是根據(jù)醫(yī)療、調(diào)劑、制劑需要而建立的炮制方法之一。中藥炮制所用的酒，傳統(tǒng)是指黃酒，其用量為藥材量的10%～30%［2］，但因其雜質(zhì)較多，目前臨床多采用符合國(guó)家藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的白酒為溶媒，且藥材的多種有效成分皆易溶于白酒中，用于治療風(fēng)寒濕痹，祛風(fēng)活血，散風(fēng)止痛的方劑，制成酒劑應(yīng)用效果更佳。但兒童、孕婦、心臟病及高血壓患者不宜口服使用［3］。

1.2 酒劑的制備方法

中藥酒劑可用浸漬法、滲漉法或回流法等多種提取方法制備。一般所用蒸餾酒的用法、濃度及制備，浸漬溫度及時(shí)間，或滲漉速度，成品含醇量等，均因品種而異，目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定［4］。

1.2.1 冷浸法

冷浸法［5］是將加工炮制后的藥材，置瓷壇或其他容器中，加入規(guī)定量的白酒，密閉浸漬，每日攪拌1～2次，每周攪拌1次，共浸漬30d，取上清液，壓榨藥渣，榨出液于上清液合并，適量添加糖或蜂蜜，攪拌溶解密封，靜置數(shù)天，濾過(guò)，即得。

1.2.2 熱浸法

熱浸法［6］是將藥材切碎或粉碎后，置于有蓋容器中，加入處方規(guī)定量白酒，用水浴或蒸汽加熱，待酒微沸后，立即取下，倒入另一有蓋容器中，浸泡30d以上，每日攪拌1～2次，濾過(guò)壓榨藥渣，榨出液與濾出液合并，加入糖或煉蜜，攪拌溶解，靜置數(shù)天，濾過(guò)，即得。

1.2.3 滲漉法

滲漉法［7］是將藥材粗粉置滲漉器中，將白酒連續(xù)不斷的從滲漉器上部加入，滲漉液不斷地從下部流出，從而浸提出有效成分。

1.2.4 回流熱浸法

回流熱浸法［8］是將藥材飲片裝入容器中，添加溶劑或藥材飲片浸沒(méi)表面，浸泡一定時(shí)間后，采用回流浸提至規(guī)定時(shí)間，將回流液濾出后，再添加新溶劑反復(fù)回流，合并回流液，采用蒸餾法回收溶劑，即得。

1.2.5 有效成分提取

在提取酒劑有效成分的報(bào)道中，有用蒸餾水滲濾，也有用乙醇滲漉，但具體藥材不同提取方法不同，如芍藥苷根莖類(lèi)藥材，采用水提，因其糊化淀粉粒較多，過(guò)濾困難，導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果偏低，所以采用醇提較為適宜;也有人采用乙醇溶液(替代不同濃度的白酒)為提取溶劑，采用正交設(shè)計(jì)提取赤芍中芍藥苷，芍藥苷含量采用HPLC法測(cè)定，所得工藝具有實(shí)用、經(jīng)濟(jì)和科學(xué)的特點(diǎn)，同時(shí)該工藝操作簡(jiǎn)單，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

1.3 酒劑的質(zhì)量控制

《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄IM.中對(duì)酒劑在生產(chǎn)與貯藏過(guò)程要求應(yīng)符合下列相關(guān)規(guī)定:

(1)生產(chǎn)酒劑所用藥材，一般應(yīng)適當(dāng)加工成片，段，塊，絲或粉。

(2)生產(chǎn)內(nèi)服酒劑應(yīng)以谷類(lèi)酒為原料。

(3)可用浸漬法，滲漉法，或其他適宜方法制備。蒸餾酒的濃度及用量，浸漬溫度及時(shí)間，滲漉速度，均應(yīng)符合各制備品項(xiàng)下的要求。

(4)可加入適當(dāng)?shù)奶腔驘捗壅{(diào)味。

(5)配制后的酒劑應(yīng)靜置澄清，濾過(guò)后分裝于潔凈容器中，在貯存過(guò)程中允許有少量搖之易散的沉淀。

(6)酒劑應(yīng)檢查乙醇量。

(7)除另有規(guī)定外，酒劑應(yīng)密封，置陰涼處貯存。

檢查方法主要有:總固體檢查，甲醇量檢查，裝量檢查，微生物限度檢查等［9］。

另?yè)?jù)報(bào)道，郭氏等［10］采取定性鑒別與定量測(cè)定相結(jié)合的方法，選用高效液相色譜法進(jìn)行酒劑中有效成分的測(cè)定，驗(yàn)證并確定其制備中的最佳工藝，從而進(jìn)一步建立完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

2 中藥酒劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

90年代中、后期以來(lái)，中藥酒劑的臨床應(yīng)用日益活躍，尤其是應(yīng)用在對(duì)乳腺類(lèi)、風(fēng)濕類(lèi)、濕疹類(lèi)等疾病治療更為有效。

2.1 治療乳腺疾病

梁氏等［11］隨機(jī)抽取50例門(mén)診病例，分為因乳汁瘀滯所致者(初期)、炎癥浸潤(rùn)期(中期)、膿腫期(晚期)。分別以電熱溫?zé)變x配中藥酒劑直接噴蒸患部。并觀察療效及治療時(shí)間。結(jié)果以電熱溫?zé)變x配中藥酒劑直接噴蒸患部，對(duì)急性乳腺炎初期治愈率達(dá)100%;中期患者治愈率為62%，有效率為100%;晚期患者無(wú)效。從而得出結(jié)論:電熱溫?zé)變x配中藥酒劑對(duì)初、中期乳腺炎療效顯著。對(duì)晚期乳腺炎無(wú)效而且發(fā)病時(shí)間越短，療效越好。

2.2 治療關(guān)節(jié)炎

雷公藤作為一個(gè)抗炎免疫藥用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療，其療效已被廣大醫(yī)學(xué)界同仁所認(rèn)同。鐘明等［12］對(duì)某院風(fēng)濕科統(tǒng)計(jì)曾用復(fù)方雷公藤酒劑治療100例RA患者并進(jìn)行隨訪(fǎng)分析。而遠(yuǎn)期療效觀察未見(jiàn)專(zhuān)篇報(bào)道。

2.3 治療腰痛

譚氏等［13］根據(jù)武陵山區(qū)民族民間習(xí)慣用藥特點(diǎn)，加以篩選歸納，擬定出統(tǒng)一處方制備成三百棒酒劑服用治療腰痛。結(jié)果:顯效28例(占23.3%)，有效68例(占56.7%)，好轉(zhuǎn)21例(占17.5%)，總有效率為97.5%。

3 中藥酒劑透皮機(jī)理的研究進(jìn)展

我國(guó)對(duì)TTS系統(tǒng)的研究和開(kāi)發(fā)始于80年代，其制劑品種開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)規(guī)模都處于初級(jí)階段。目前與其他的一些新劑型發(fā)展相比，TTS系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究及應(yīng)用技術(shù)尚未成熟。

3.1 透皮給藥系統(tǒng)(TTS)

透皮治療系統(tǒng)(transdermal therapeutic systems，TTS)或稱(chēng)透皮給藥系統(tǒng) (transdermal delivery systems，TDS)，是指藥物以一定的速率通過(guò)皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類(lèi)給藥系統(tǒng)。與傳統(tǒng)的給藥方式相比，透皮吸收制劑具有避免肝臟首過(guò)效應(yīng)及腸胃滅活、維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)、降低藥物不良反應(yīng)、患者可以自主用藥等特點(diǎn)，因此透皮給藥制劑具有良好的應(yīng)用前景。

酒劑以外用給藥的形式應(yīng)用于臨床時(shí)，其透皮給藥系統(tǒng)及促透劑的作用是目前外用制劑研究的熱點(diǎn)方向。但由于皮膚對(duì)外來(lái)物質(zhì)的屏障作用，大多數(shù)藥物經(jīng)皮滲透速率都很難滿(mǎn)足治療的需要，成為研制經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的重大障礙，所以尋找促進(jìn)藥物滲透皮膚的有效方法是開(kāi)發(fā)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。

3.2 促滲劑及促透作用機(jī)制

經(jīng)皮給藥的最大屏障是皮膚，雖然增加給藥面積可以增加給藥劑量，但經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般給藥面積不大于60cm，所以藥物要穿透皮膚起到預(yù)防或治療作用，都要求藥物有一定的透皮速率［14］。

凡是能幫助藥物透過(guò)皮膚角質(zhì)層和表皮擴(kuò)散的物質(zhì)為透皮促滲劑，促滲劑是現(xiàn)代TTS研究中最活躍的成分之一。促進(jìn)透皮吸收的方法包括物理方法、化學(xué)方法和藥劑學(xué)的方法，后者主要是應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑達(dá)到促滲作用。促滲劑的作用機(jī)制主要有:

(1)改變皮膚角質(zhì)層細(xì)胞排列作用。陳氏等［15］認(rèn)為，促透劑滲入皮膚中，改變皮膚角質(zhì)層中扁平角化細(xì)胞的有序疊集結(jié)構(gòu)，使其類(lèi)脂質(zhì)完全流化。從而促使藥物分子順利通過(guò)。(2)影響皮膚角質(zhì)層水合作用。徐氏等［16］認(rèn)為，促透劑能提高皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力，提高角質(zhì)層的水合作用，便于藥物分子穿透，從而促進(jìn)藥物的透皮吸收。(3)溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂的作用。另?yè)?jù)報(bào)道，促透劑滲入皮膚皮脂腺管內(nèi)溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細(xì)胞，從而降低皮脂腺管內(nèi)的疏水性，使皮脂腺成為離子型藥物透過(guò)皮膚的主要通道。(4)擴(kuò)大汗腺和毛囊開(kāi)口的作用。促透劑通過(guò)膨脹和軟化角質(zhì)層使汗腺、毛囊的開(kāi)口變大，有利于藥物通過(guò)而促進(jìn)藥物透皮吸收。(5)抑制局部血液流速，增加局部藥物濃度。某些促透劑在促進(jìn)藥物透皮的同時(shí)抑制血液流速，使藥物在皮膚局部濃度增加而提高藥物在局部的效果。如3%的甘草酸作為利多卡因的透皮促進(jìn)劑，具有促透和阻礙利多卡因在局部血管吸收的雙重作用，故增加了利多卡因的鎮(zhèn)痛效果。(6)中藥所含某一有效成分的透皮吸收。在一定程度上可以反映該藥的經(jīng)皮特性，但鑒于中藥中其他成分或未知成分不可忽視的相互作用與影響，單一成分是不可能完全代替藥材尤其是復(fù)方的透皮吸收［17］。

3.3 常用的透皮吸收促滲劑

透皮吸收促進(jìn)劑種類(lèi)繁多，按其作用機(jī)理可分為三類(lèi):

(1)有機(jī)溶劑類(lèi)，如二甲基亞砜等。(2)表面活性劑類(lèi)，如十二烷基硫酸鈉等。(3)二組分系統(tǒng)類(lèi)，如丙二醇油酸等。目前使用最多的透皮吸收促進(jìn)劑是氮酮。近年來(lái)中藥透皮吸收促滲劑由于副作用小等優(yōu)點(diǎn)已引起人們的關(guān)注，在這方面的研究報(bào)道越來(lái)越多。

目前使用最多的透皮吸收促進(jìn)劑是氮酮［18］。近年來(lái)中藥透皮吸收促滲劑由于副作用小等已引起人們的關(guān)注，在這方面的研究報(bào)道越來(lái)越多。

3.3.1 精油類(lèi) 精油類(lèi)中藥促滲劑種類(lèi)較多，研究也較多，如杜香萜烯、桉葉油等。每種成分對(duì)藥物的促滲效果不同，且與濃度有關(guān)，濃度過(guò)高或過(guò)低均能影響促滲效果。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定皮膚經(jīng)不同濃度的杜香萜烯處理后角質(zhì)層成分的變化，發(fā)現(xiàn)其主要作用于角質(zhì)層的角蛋白，使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變而起促滲作用。朱氏等［19］以大白鼠離體鼠皮為滲透屏障，發(fā)現(xiàn)不同濃度的杜香萜烯對(duì)安定均有促滲作用，但以其50mol·L－1溶液作用最強(qiáng)。

另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，桉葉油可使液晶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在較高濃度時(shí)，桉葉油滲透進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)中，打亂甚至破壞液晶高度有序排列的結(jié)構(gòu)，但不影響類(lèi)脂分子本身的結(jié)構(gòu)，這可能是桉葉油促滲的機(jī)制之一。

3.3.2 薄荷、冰片類(lèi)中藥 張氏用掃描電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)用薄荷腦的實(shí)驗(yàn)組胎兒皮膚表面明顯不平整，角質(zhì)層局部斷裂脫屑，表皮細(xì)胞間裂隙增多，毛囊口周?chē)砻娼腔黠@等。由此認(rèn)為薄荷腦的促滲機(jī)理是作用于表皮角質(zhì)層，加速角質(zhì)層結(jié)構(gòu)變化，破壞角化細(xì)胞，造成角質(zhì)層裂解脫離，促使表皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大，有利于藥物經(jīng)表皮細(xì)胞間隙透皮擴(kuò)散。

冰片是龍腦和異龍腦的混合消旋體，有芳香開(kāi)竅、止痛消炎的功效，能引藥由肌表直達(dá)腠理。朱氏在離體蛇蛻透皮吸收實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，龍腦增加甲硝唑、氟腺嘧啶的透皮吸收，且存在劑量效應(yīng)關(guān)系。吳氏則發(fā)現(xiàn)，冰片可使利福平較易透過(guò)小鼠的血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能增加利福平在腦部的藥物濃度。

此外，尚有土荊芥子油、當(dāng)歸揮發(fā)油、小豆蔻、川芎提取物等具有促透作用的中藥促進(jìn)劑在報(bào)道中。

可見(jiàn)，含某一有效成分的透皮吸收劑在一定程度上可以反映該藥的經(jīng)皮特性，但鑒于中藥中其他成分或未知成分不可忽視的相互作用與影響，單一成分是不可能完全代替藥材，尤其是復(fù)方制劑的透皮吸收。因此，在研制中藥經(jīng)皮給藥制劑時(shí)，對(duì)其透皮特性應(yīng)盡可能以藥材提取或全方供試品進(jìn)行研究;取中藥多成分和復(fù)方優(yōu)勢(shì)來(lái)研究中藥透皮吸收促進(jìn)劑，可考慮使組方中某些藥物既發(fā)揮藥效，又能促進(jìn)其他藥物的吸收。

4 展望

中藥酒劑發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)比較成熟，可是在某些方面仍然需要我們繼續(xù)探索，從查閱的文獻(xiàn)中可以看出，中藥酒劑在外用透皮給藥方面的研究相對(duì)較少，尤其是在對(duì)頑固性皮膚病的治療方面稀缺。在研制中藥經(jīng)皮給藥制劑時(shí)，對(duì)其透皮特性應(yīng)盡可能以藥材提取或全方位供試品進(jìn)行研究;取中藥多成分和復(fù)方優(yōu)勢(shì)，研究中藥透皮吸收促進(jìn)劑，可考慮使組方中某些藥物既發(fā)揮藥效，又能促進(jìn)其他藥物的吸收。

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