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        中藥酒劑的研究進(jìn)展

        2010-08-15 00:53:25戰(zhàn)渤玉車(chē)緒鳳尉炳超
        中醫(yī)藥信息 2010年3期
        關(guān)鍵詞:透皮角質(zhì)層藥酒

        戰(zhàn)渤玉,車(chē)緒鳳,尉炳超

        (煙臺(tái)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院,山東 煙臺(tái) 264006)

        傳統(tǒng)的中藥酒劑以其與臨床相適應(yīng)的特色,仍成為近年來(lái)保留并發(fā)展的劑型之一。傳統(tǒng)的外治方法和藥物劑型歷史悠久、品種繁多。中藥酒劑不僅口服應(yīng)用于臨床,亦可外用擦涂,因此使得中藥制劑的透皮吸收促透劑以及促透方法也取得較大的發(fā)展。

        近年來(lái),隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步和藥用新輔料,特別是高分子藥用材料的應(yīng)用,研制開(kāi)發(fā)出了涂膜劑、膜劑、巴布劑、噴霧劑、貼膏以及貼片等經(jīng)皮給藥新劑型[1];并根據(jù)現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Delivery System.TDS)研究要求,開(kāi)始對(duì)中藥經(jīng)皮給藥透皮特性、影響因素和吸收機(jī)理等進(jìn)行研究,以揭示中醫(yī)透皮給藥這一傳統(tǒng)給藥方式的客觀、科學(xué)的內(nèi)涵,拓展中醫(yī)外治法的發(fā)展空間。而透皮吸收無(wú)首過(guò)清除作用、血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)已成為經(jīng)皮給藥研究的重點(diǎn)之一。

        1 中藥酒劑制備工藝研究進(jìn)展

        中藥酒劑,系指中藥材用蒸餾酒浸提成分而制成的澄清液體劑型。藥酒多供內(nèi)服,少有外用,并可加糖或蜂蜜矯味和著色。早在我國(guó)的醫(yī)藥典籍《皇帝內(nèi)經(jīng)》中就專(zhuān)門(mén)論述了藥酒的制法和作用等內(nèi)容。由此可見(jiàn),藥酒是一種傳統(tǒng)的中藥劑型,具有悠久的歷史。

        1.1 酒劑的輔料選擇

        中醫(yī)學(xué)認(rèn)為:酒,乃水谷之氣,味辛、甘,性大熱,氣味香醇,入心、肝二經(jīng),能升能散,宜引藥勢(shì),且活血通絡(luò)、祛風(fēng)散寒,有健脾胃消冷積、矯臭矯味之功?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)為:酒能擴(kuò)張血管,增加腦血流量,刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。酒制中藥是根據(jù)醫(yī)療、調(diào)劑、制劑需要而建立的炮制方法之一。中藥炮制所用的酒,傳統(tǒng)是指黃酒,其用量為藥材量的10%~30%[2],但因其雜質(zhì)較多,目前臨床多采用符合國(guó)家藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的白酒為溶媒,且藥材的多種有效成分皆易溶于白酒中,用于治療風(fēng)寒濕痹,祛風(fēng)活血,散風(fēng)止痛的方劑,制成酒劑應(yīng)用效果更佳。但兒童、孕婦、心臟病及高血壓患者不宜口服使用[3]。

        1.2 酒劑的制備方法

        中藥酒劑可用浸漬法、滲漉法或回流法等多種提取方法制備。一般所用蒸餾酒的用法、濃度及制備,浸漬溫度及時(shí)間,或滲漉速度,成品含醇量等,均因品種而異,目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定[4]。

        1.2.1 冷浸法

        冷浸法[5]是將加工炮制后的藥材,置瓷壇或其他容器中,加入規(guī)定量的白酒,密閉浸漬,每日攪拌1~2次,每周攪拌1次,共浸漬30d,取上清液,壓榨藥渣,榨出液于上清液合并,適量添加糖或蜂蜜,攪拌溶解密封,靜置數(shù)天,濾過(guò),即得。

        1.2.2 熱浸法

        熱浸法[6]是將藥材切碎或粉碎后,置于有蓋容器中,加入處方規(guī)定量白酒,用水浴或蒸汽加熱,待酒微沸后,立即取下,倒入另一有蓋容器中,浸泡30d以上,每日攪拌1~2次,濾過(guò)壓榨藥渣,榨出液與濾出液合并,加入糖或煉蜜,攪拌溶解,靜置數(shù)天,濾過(guò),即得。

        1.2.3 滲漉法

        滲漉法[7]是將藥材粗粉置滲漉器中,將白酒連續(xù)不斷的從滲漉器上部加入,滲漉液不斷地從下部流出,從而浸提出有效成分。

        1.2.4 回流熱浸法

        回流熱浸法[8]是將藥材飲片裝入容器中,添加溶劑或藥材飲片浸沒(méi)表面,浸泡一定時(shí)間后,采用回流浸提至規(guī)定時(shí)間,將回流液濾出后,再添加新溶劑反復(fù)回流,合并回流液,采用蒸餾法回收溶劑,即得。

        1.2.5 有效成分提取

        在提取酒劑有效成分的報(bào)道中,有用蒸餾水滲濾,也有用乙醇滲漉,但具體藥材不同提取方法不同,如芍藥苷根莖類(lèi)藥材,采用水提,因其糊化淀粉粒較多,過(guò)濾困難,導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果偏低,所以采用醇提較為適宜;也有人采用乙醇溶液(替代不同濃度的白酒)為提取溶劑,采用正交設(shè)計(jì)提取赤芍中芍藥苷,芍藥苷含量采用HPLC法測(cè)定,所得工藝具有實(shí)用、經(jīng)濟(jì)和科學(xué)的特點(diǎn),同時(shí)該工藝操作簡(jiǎn)單,容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

        1.3 酒劑的質(zhì)量控制

        《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄IM.中對(duì)酒劑在生產(chǎn)與貯藏過(guò)程要求應(yīng)符合下列相關(guān)規(guī)定:

        (1)生產(chǎn)酒劑所用藥材,一般應(yīng)適當(dāng)加工成片,段,塊,絲或粉。

        (2)生產(chǎn)內(nèi)服酒劑應(yīng)以谷類(lèi)酒為原料。

        (3)可用浸漬法,滲漉法,或其他適宜方法制備。蒸餾酒的濃度及用量,浸漬溫度及時(shí)間,滲漉速度,均應(yīng)符合各制備品項(xiàng)下的要求。

        (4)可加入適當(dāng)?shù)奶腔驘捗壅{(diào)味。

        (5)配制后的酒劑應(yīng)靜置澄清,濾過(guò)后分裝于潔凈容器中,在貯存過(guò)程中允許有少量搖之易散的沉淀。

        (6)酒劑應(yīng)檢查乙醇量。

        (7)除另有規(guī)定外,酒劑應(yīng)密封,置陰涼處貯存。

        檢查方法主要有:總固體檢查,甲醇量檢查,裝量檢查,微生物限度檢查等[9]。

        另?yè)?jù)報(bào)道,郭氏等[10]采取定性鑒別與定量測(cè)定相結(jié)合的方法,選用高效液相色譜法進(jìn)行酒劑中有效成分的測(cè)定,驗(yàn)證并確定其制備中的最佳工藝,從而進(jìn)一步建立完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

        2 中藥酒劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

        90年代中、后期以來(lái),中藥酒劑的臨床應(yīng)用日益活躍,尤其是應(yīng)用在對(duì)乳腺類(lèi)、風(fēng)濕類(lèi)、濕疹類(lèi)等疾病治療更為有效。

        2.1 治療乳腺疾病

        梁氏等[11]隨機(jī)抽取50例門(mén)診病例,分為因乳汁瘀滯所致者(初期)、炎癥浸潤(rùn)期(中期)、膿腫期(晚期)。分別以電熱溫?zé)變x配中藥酒劑直接噴蒸患部。并觀察療效及治療時(shí)間。結(jié)果以電熱溫?zé)變x配中藥酒劑直接噴蒸患部,對(duì)急性乳腺炎初期治愈率達(dá)100%;中期患者治愈率為62%,有效率為100%;晚期患者無(wú)效。從而得出結(jié)論:電熱溫?zé)變x配中藥酒劑對(duì)初、中期乳腺炎療效顯著。對(duì)晚期乳腺炎無(wú)效而且發(fā)病時(shí)間越短,療效越好。

        2.2 治療關(guān)節(jié)炎

        雷公藤作為一個(gè)抗炎免疫藥用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療,其療效已被廣大醫(yī)學(xué)界同仁所認(rèn)同。鐘明等[12]對(duì)某院風(fēng)濕科統(tǒng)計(jì)曾用復(fù)方雷公藤酒劑治療100例RA患者并進(jìn)行隨訪(fǎng)分析。而遠(yuǎn)期療效觀察未見(jiàn)專(zhuān)篇報(bào)道。

        2.3 治療腰痛

        譚氏等[13]根據(jù)武陵山區(qū)民族民間習(xí)慣用藥特點(diǎn),加以篩選歸納,擬定出統(tǒng)一處方制備成三百棒酒劑服用治療腰痛。結(jié)果:顯效28例(占23.3%),有效68例(占56.7%),好轉(zhuǎn)21例(占17.5%),總有效率為97.5%。

        3 中藥酒劑透皮機(jī)理的研究進(jìn)展

        我國(guó)對(duì)TTS系統(tǒng)的研究和開(kāi)發(fā)始于80年代,其制劑品種開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)規(guī)模都處于初級(jí)階段。目前與其他的一些新劑型發(fā)展相比,TTS系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究及應(yīng)用技術(shù)尚未成熟。

        3.1 透皮給藥系統(tǒng)(TTS)

        透皮治療系統(tǒng)(transdermal therapeutic systems,TTS)或稱(chēng)透皮給藥系統(tǒng) (transdermal delivery systems,TDS),是指藥物以一定的速率通過(guò)皮膚,經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類(lèi)給藥系統(tǒng)。與傳統(tǒng)的給藥方式相比,透皮吸收制劑具有避免肝臟首過(guò)效應(yīng)及腸胃滅活、維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)、降低藥物不良反應(yīng)、患者可以自主用藥等特點(diǎn),因此透皮給藥制劑具有良好的應(yīng)用前景。

        酒劑以外用給藥的形式應(yīng)用于臨床時(shí),其透皮給藥系統(tǒng)及促透劑的作用是目前外用制劑研究的熱點(diǎn)方向。但由于皮膚對(duì)外來(lái)物質(zhì)的屏障作用,大多數(shù)藥物經(jīng)皮滲透速率都很難滿(mǎn)足治療的需要,成為研制經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的重大障礙,所以尋找促進(jìn)藥物滲透皮膚的有效方法是開(kāi)發(fā)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。

        3.2 促滲劑及促透作用機(jī)制

        經(jīng)皮給藥的最大屏障是皮膚,雖然增加給藥面積可以增加給藥劑量,但經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般給藥面積不大于60cm,所以藥物要穿透皮膚起到預(yù)防或治療作用,都要求藥物有一定的透皮速率[14]。

        凡是能幫助藥物透過(guò)皮膚角質(zhì)層和表皮擴(kuò)散的物質(zhì)為透皮促滲劑,促滲劑是現(xiàn)代TTS研究中最活躍的成分之一。促進(jìn)透皮吸收的方法包括物理方法、化學(xué)方法和藥劑學(xué)的方法,后者主要是應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑達(dá)到促滲作用。促滲劑的作用機(jī)制主要有:

        (1)改變皮膚角質(zhì)層細(xì)胞排列作用。陳氏等[15]認(rèn)為,促透劑滲入皮膚中,改變皮膚角質(zhì)層中扁平角化細(xì)胞的有序疊集結(jié)構(gòu),使其類(lèi)脂質(zhì)完全流化。從而促使藥物分子順利通過(guò)。(2)影響皮膚角質(zhì)層水合作用。徐氏等[16]認(rèn)為,促透劑能提高皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力,提高角質(zhì)層的水合作用,便于藥物分子穿透,從而促進(jìn)藥物的透皮吸收。(3)溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂的作用。另?yè)?jù)報(bào)道,促透劑滲入皮膚皮脂腺管內(nèi)溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細(xì)胞,從而降低皮脂腺管內(nèi)的疏水性,使皮脂腺成為離子型藥物透過(guò)皮膚的主要通道。(4)擴(kuò)大汗腺和毛囊開(kāi)口的作用。促透劑通過(guò)膨脹和軟化角質(zhì)層使汗腺、毛囊的開(kāi)口變大,有利于藥物通過(guò)而促進(jìn)藥物透皮吸收。(5)抑制局部血液流速,增加局部藥物濃度。某些促透劑在促進(jìn)藥物透皮的同時(shí)抑制血液流速,使藥物在皮膚局部濃度增加而提高藥物在局部的效果。如3%的甘草酸作為利多卡因的透皮促進(jìn)劑,具有促透和阻礙利多卡因在局部血管吸收的雙重作用,故增加了利多卡因的鎮(zhèn)痛效果。(6)中藥所含某一有效成分的透皮吸收。在一定程度上可以反映該藥的經(jīng)皮特性,但鑒于中藥中其他成分或未知成分不可忽視的相互作用與影響,單一成分是不可能完全代替藥材尤其是復(fù)方的透皮吸收[17]。

        3.3 常用的透皮吸收促滲劑

        透皮吸收促進(jìn)劑種類(lèi)繁多,按其作用機(jī)理可分為三類(lèi):

        (1)有機(jī)溶劑類(lèi),如二甲基亞砜等。(2)表面活性劑類(lèi),如十二烷基硫酸鈉等。(3)二組分系統(tǒng)類(lèi),如丙二醇油酸等。目前使用最多的透皮吸收促進(jìn)劑是氮酮。近年來(lái)中藥透皮吸收促滲劑由于副作用小等優(yōu)點(diǎn)已引起人們的關(guān)注,在這方面的研究報(bào)道越來(lái)越多。

        目前使用最多的透皮吸收促進(jìn)劑是氮酮[18]。近年來(lái)中藥透皮吸收促滲劑由于副作用小等已引起人們的關(guān)注,在這方面的研究報(bào)道越來(lái)越多。

        3.3.1 精油類(lèi) 精油類(lèi)中藥促滲劑種類(lèi)較多,研究也較多,如杜香萜烯、桉葉油等。每種成分對(duì)藥物的促滲效果不同,且與濃度有關(guān),濃度過(guò)高或過(guò)低均能影響促滲效果。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定皮膚經(jīng)不同濃度的杜香萜烯處理后角質(zhì)層成分的變化,發(fā)現(xiàn)其主要作用于角質(zhì)層的角蛋白,使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變而起促滲作用。朱氏等[19]以大白鼠離體鼠皮為滲透屏障,發(fā)現(xiàn)不同濃度的杜香萜烯對(duì)安定均有促滲作用,但以其50mol·L-1溶液作用最強(qiáng)。

        另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),桉葉油可使液晶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,在較高濃度時(shí),桉葉油滲透進(jìn)入液晶結(jié)構(gòu)中,打亂甚至破壞液晶高度有序排列的結(jié)構(gòu),但不影響類(lèi)脂分子本身的結(jié)構(gòu),這可能是桉葉油促滲的機(jī)制之一。

        3.3.2 薄荷、冰片類(lèi)中藥 張氏用掃描電鏡觀察,發(fā)現(xiàn)用薄荷腦的實(shí)驗(yàn)組胎兒皮膚表面明顯不平整,角質(zhì)層局部斷裂脫屑,表皮細(xì)胞間裂隙增多,毛囊口周?chē)砻娼腔黠@等。由此認(rèn)為薄荷腦的促滲機(jī)理是作用于表皮角質(zhì)層,加速角質(zhì)層結(jié)構(gòu)變化,破壞角化細(xì)胞,造成角質(zhì)層裂解脫離,促使表皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大,有利于藥物經(jīng)表皮細(xì)胞間隙透皮擴(kuò)散。

        冰片是龍腦和異龍腦的混合消旋體,有芳香開(kāi)竅、止痛消炎的功效,能引藥由肌表直達(dá)腠理。朱氏在離體蛇蛻透皮吸收實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),龍腦增加甲硝唑、氟腺嘧啶的透皮吸收,且存在劑量效應(yīng)關(guān)系。吳氏則發(fā)現(xiàn),冰片可使利福平較易透過(guò)小鼠的血腦屏障,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),能增加利福平在腦部的藥物濃度。

        此外,尚有土荊芥子油、當(dāng)歸揮發(fā)油、小豆蔻、川芎提取物等具有促透作用的中藥促進(jìn)劑在報(bào)道中。

        可見(jiàn),含某一有效成分的透皮吸收劑在一定程度上可以反映該藥的經(jīng)皮特性,但鑒于中藥中其他成分或未知成分不可忽視的相互作用與影響,單一成分是不可能完全代替藥材,尤其是復(fù)方制劑的透皮吸收。因此,在研制中藥經(jīng)皮給藥制劑時(shí),對(duì)其透皮特性應(yīng)盡可能以藥材提取或全方供試品進(jìn)行研究;取中藥多成分和復(fù)方優(yōu)勢(shì)來(lái)研究中藥透皮吸收促進(jìn)劑,可考慮使組方中某些藥物既發(fā)揮藥效,又能促進(jìn)其他藥物的吸收。

        4 展望

        中藥酒劑發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)比較成熟,可是在某些方面仍然需要我們繼續(xù)探索,從查閱的文獻(xiàn)中可以看出,中藥酒劑在外用透皮給藥方面的研究相對(duì)較少,尤其是在對(duì)頑固性皮膚病的治療方面稀缺。在研制中藥經(jīng)皮給藥制劑時(shí),對(duì)其透皮特性應(yīng)盡可能以藥材提取或全方位供試品進(jìn)行研究;取中藥多成分和復(fù)方優(yōu)勢(shì),研究中藥透皮吸收促進(jìn)劑,可考慮使組方中某些藥物既發(fā)揮藥效,又能促進(jìn)其他藥物的吸收。

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