李 新，姚長義

（1.中國醫(yī)科大學研究生院，遼寧沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學，遼寧沈陽 110001）

Caveolin-1與膠質瘤研究進展

李 新1，姚長義2*

（1.中國醫(yī)科大學研究生院，遼寧沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學，遼寧沈陽 110001）

質膜微囊（caveolae）是細胞質膜表面特異性的內陷囊狀結構，廣泛的存在于各種類型的細胞中，形狀呈燒瓶狀。它參與許多細胞生命活動。caveolin-1是caveolae的標志性蛋白，近年來的研究發(fā)現(xiàn)caveolin-1與腫瘤細胞、侵襲、轉移以及信號傳導、多藥耐藥（multidrug-resistance,MDR）等有關。本文就caveolin-1在膠質瘤中的表達及作用研究作一綜述。

質膜微囊；Caveolae-1；血管內皮細胞；膠質瘤

*通訊作者

膠質瘤是顱內最常見的腫瘤，在所有顱內腫瘤中約占40%，預后較差，平均存活期僅為9～12個月。目前膠質瘤的臨床治療主要以手術及放化療為主。在膠質瘤化療過程中，由于膠質瘤毛細血管形成的血腫瘤屏障(blood-tumor-barrier,BTB)能顯著限制治療藥物向腦腫瘤組織內的轉運[1-2]，因此，如何選擇性轉運化療藥物到膠質瘤組織內一直是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的一個難題。為了開發(fā)臨床新型高選擇性開放血腫瘤屏障藥物，必須進一步深入研究血腫瘤屏障的物質基礎，尋找高特異性的能選擇性開放血腫瘤屏障的靶點。近年來研究表明，質膜微囊（caveolae）被認為與細胞的吞飲作用及物質的跨膜轉運等功能密切相關[3-5]。caveolin-1作為質膜微囊的結構蛋白和最好的生物標志物，其與腫瘤細胞、侵襲、轉移以及信號傳導、多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）等有關[6]。

1 Caveolin-1的生物學特性

質膜微囊（caveolae）是細胞質膜表面特異性的內陷囊狀結構，廣泛存在于各種類型的細胞中，呈燒瓶形狀。也存在其他形式，如形成分離的囊泡或管狀的囊泡通道。它參與許多細胞生命活動。caveolae富含鞘脂和膽固醇，此區(qū)域與細胞間黏著結合（adherens junction）和緊密連接（tight junction）密切相關，質膜微囊被認為與細胞的吞飲作用及物質的跨膜轉運等功能密切相關[3-5]。目前已確定的caveolins家族成員有：caveolin-1α、caveolin-1β、caveolin-2α、caveolin-2β、caveolin-2γ、caveolin-3[7]。 caveolin-1 是 caveolae 的標志性蛋白，分子質量為21～24 kDa，修飾于caveolae的內表面。caveolin-1是質膜微囊的結構蛋白和最好的生物標志物，介導caveolae的形成，參加膽固醇運輸、細胞內膽固醇調節(jié)和物質轉運功能，調節(jié)內皮組織的通透性，特別是參加細胞內外信號傳遞、組裝和調節(jié)，并在細胞增殖、分化、遷移、凋亡和血管生成等方面發(fā)揮重要作用[8]。

2 Caveolin-1與惡性腫瘤的關系

caveolin-1參與了細胞增殖、分化、遷移、凋亡及血管生成的信號通路的控制，近年來的研究發(fā)現(xiàn)caveolin-1與腫瘤細胞、侵襲、轉移以及信號傳導、多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）等有關，在某些腫瘤組織中呈高表達。眾多研究表明caveolin-1是一種直接參與細胞生長和增殖的負調控基因，通過抑制Src酪氨酸激酶的磷酸化而阻止細胞周期于G1期，從而抑制細胞的增殖、分裂。目前研究表明，caveolin-1主要通過以下3種機制參與腫瘤抑制失活：①酪氨酸磷酸化；②絲氨酸磷酸化；③點突變顯性負向[9]。國外學者通過比較蛋白質組學的研究發(fā)現(xiàn)肺癌周圍的微血管內皮細胞高度表達某些特異性蛋白，而這些蛋白大多參與內陷微區(qū)的構成[6]。血管生成是腫瘤生長、侵襲和轉移過程中極其重要的促進因素。caveolin-1的存在還與基質金屬蛋白酶（MMPs）和血管內皮細胞生長因子（VEGF）的表達呈負相關。Labrecque用牛主動脈內皮細胞與GST caveolin-1共孵育，抑制了flk-1的VEGF誘導活化，說明caveolin-1在VEGF依賴性信號級聯(lián)反應和血管生成中起主要抑制作用[9]，因此對腫瘤細胞的侵襲和轉移起抑制作用。這些研究結果進一步驗證了組織微環(huán)境改變可以引起周圍血管內皮細胞表型改變這一假設?，F(xiàn)有的研究證實質膜微囊是細胞信號轉導和加工中心，在基礎狀態(tài)或膜表面特異性受體被激活的狀態(tài)下，與信號轉導有關的受體、激酶、離子通道等在質膜微囊區(qū)域高度富集[3-5]。

3 Caveolin-1與膠質瘤

目前國內外關于膠質瘤細胞中caveolin-1的表達與作用的研究還比較少。作為caveolin形成所必須的蛋白質，Cameron等發(fā)現(xiàn)原代培養(yǎng)的新生大鼠皮質的膠質細胞中存在caveolin-1，其數(shù)目與caveolin蛋白的表達水平一致，同時，通過免疫金標記的caveolin-1抗體出現(xiàn)在谷氨酸受體富集的血腫瘤屏障上，很可能膠質細胞的caveolin是特異的富含膽固醇和鞘磷脂的動態(tài)結構[10]。Yang G等[11]發(fā)現(xiàn)caveolin-1在膠質瘤的表達中明顯增加，特別是三、四級伴有血管侵襲水腫嚴重的膠質瘤，并且與預后相關，他們認為caveolin-1在膠質瘤的侵襲中發(fā)揮著重要作用。Galbiati F等[12]檢測膠質瘤中caveolin-1 mRNA和蛋白的表達，結果都增高，把caveolin-1的基因導入部分浸潤或caveolin-1陰性的大鼠血管內皮細胞中，浸潤程度至少提高2倍。他們的實驗結果進一步表明在大鼠血管內皮細胞中caveolin-1的表達增加提高了膠質瘤的侵襲和轉移能力。Carrion M等[13]發(fā)現(xiàn)在各級膠質瘤細胞中的表達有顯著的差異。Miotti S等[14]研究發(fā)現(xiàn)鈣黏附蛋白接到的細胞間黏附能夠保持細胞間的接觸以及減低膠質瘤的轉移，此外，還通過抑制Scr相關信號傳導途徑間接加強細胞間連接，抑制膠質瘤轉移。Yang G等[11]進一步發(fā)現(xiàn)在膠質瘤細胞中，caveolin-1促進了腫瘤微血管生成，這些結果表明caveolin-1的表達不僅與腫瘤大小、分級、侵襲程度有關，其在膠質瘤的進展、侵襲轉移、血管生成中也起到重要作用。通過對caveolin-1的調控，可以調整血腫瘤屏障的通透性。而近年來的研究表明，通過對原代培養(yǎng)后的腦血管內皮細胞以大鼠C6膠質瘤細胞條件培養(yǎng)液(TCM)進行培養(yǎng)后，促進了腦血管內皮細胞caveolin-1的表達，從而增加血管內皮細胞通透性[15]。以上研究表明，通過對caveolin-1的表達的調控，可以選擇性的開放血腫瘤屏障，對膠質瘤化療藥物的選擇與應用起到重要的指導作用，同時對患者預后的評估也起到重要的指導作用。

4 展望

腦膠質瘤周圍血管內皮轉運功能的相關研究在神經(jīng)科學界才剛剛起步，一些在膠質瘤新生血管內皮細胞上異常表達，而在正常的腦血管內皮細胞上不表達或者很少表達的與轉運功能相關的膜蛋白可能會成為比較理想的選擇性開放血腫瘤屏障的靶點。因此進一步明確組織微環(huán)境改變，有很大的理論指導和實際應用價值，不僅可以進一步闡釋腦血管內皮細胞表達血腦屏障特性的分子機制，還可為選擇性開放血腦屏障的研究提供更多的思路。

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