畢曉霞 ，潘秀花 ，鄒文蕙 ，江曉聰 ，白 力 ，王 革

(1.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院放療科，廣東惠州 516001；2.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院放射科介入診斷室，廣東惠州 516001)

原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合放療45例療效觀察

畢曉霞1，潘秀花1，鄒文蕙1，江曉聰1，白 力1，王 革2

(1.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院放療科，廣東惠州 516001；2.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院放射科介入診斷室，廣東惠州 516001)

目的：研究介入治療聯(lián)合放射治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者的治療效果。方法：對(duì)45例不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，先行2周期介入治療，休息4周后開始放療，放療采用三維適形放射治療，劑量45～56 Gy。結(jié)果：45例患者中，10例病情完全控制(22.2%)；16例部分控制(35.6%)；穩(wěn)定7例(15.6%)；進(jìn)展8例(17.8%)；死亡4例(8.9%)。結(jié)論：對(duì)原發(fā)性肝癌患者行介入后放射治療，能夠有效地控制病情，在治療過程中運(yùn)用三維適形(3D-CRT)進(jìn)行放射治療效果明顯。

原發(fā)性肝癌；動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；三維適行放療；療效

原發(fā)性肝癌的治療主要以手術(shù)治療為主，但是對(duì)于分期較晚的患者的治療目前以經(jīng)肝動(dòng)脈化學(xué)性栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoemolization,TACE)或放療為主，近年來介入治療和放療的聯(lián)合應(yīng)用取得了更好的療效。本科于2006年1月～2007年12月共收治不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者45例，采用介入治療聯(lián)合放療的模式，取得較好近期療效。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

45 例均為2006年1月～2007年12月在本院就診的原發(fā)性肝癌患者，年齡45～65歲，平均56.4歲。其中，男37例，女8例；29例伴有乙型病毒性肝炎及不同程度的肝硬化，18例處于病毒活躍期，3例伴丙型肝炎病毒感染，并處于病毒活躍期。所有患者均經(jīng)影像學(xué)及血AFP指標(biāo)確診，排除其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。均符合肝癌介入治療條件：①不能切除的原發(fā)性肝癌或患者拒絕手術(shù)；②腫瘤體積≤肝臟總體積的70%；③無門靜脈主干完全堵塞；④無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L；⑥輕度黃疸、腹腔積液、肝腎功能基本正?；騍GPT、BUN、肌酐不超過正常值的1倍。

1.2 介入治療方法

Seldinger法經(jīng)皮股動(dòng)脈或左鎖骨下動(dòng)脈穿刺，4～5 FRH、Yashiro、Cobra導(dǎo)管選擇性插入肝動(dòng)脈，DSA造影明確靶血管后，使用微導(dǎo)管超選擇性插入靶血管，緩慢注入超液態(tài)碘化油 5～20 ml+MMC 4～10 mg+CBP 25～100 mg+E-ADM 10～30 mg＋明膠海綿顆?；騊VA顆?；鞈乙?，藥物劑量依病灶大小確定，栓塞后造影顯示大部分腫瘤血管中斷即可，間隔3～4周重復(fù)1次。

1.3 放射治療方法

TACE治療結(jié)束后2周行CT模擬定位，仰臥位，真空袋固定，雙手上舉置頭頂，掃描上界為橫膈上4 cm，下界為第4腰椎下緣，層厚5 mm，用動(dòng)脈期勾畫靶區(qū)：GTV(腫瘤區(qū))為CT增強(qiáng)掃描所見的腫瘤部位和范圍，參考碘油沉積區(qū)域；CTV(臨床靶區(qū))包括GTV和亞臨床區(qū)域，在GTV外擴(kuò)4 mm。區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，CTV不包括區(qū)域淋巴結(jié)；PTV(計(jì)劃靶區(qū))則考慮呼吸運(yùn)動(dòng)、擺位誤差及其他不確定因素。在Y軸方向由于呼吸運(yùn)動(dòng)關(guān)系,在模擬機(jī)上動(dòng)態(tài)觀察測(cè)量運(yùn)動(dòng)幅度，作為制定PTV的參考。一般為10 mm左右。

三維TPS計(jì)劃方案的確定及評(píng)價(jià)：利用DRR工具在重建CT上觀察、確定照射野大小，調(diào)整臂架、準(zhǔn)直器和床面角度，根據(jù)需要添加適形擋塊和楔形板，并確定楔形板的方向、角度，然后逐層瀏覽劑量分布情況，并結(jié)合DVH分段評(píng)價(jià)和比較治療計(jì)劃，選出最優(yōu)方案。最優(yōu)方案要考慮劑量分布與靶區(qū)適形性，靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性，正常肝組織受到不同劑量照射的體積及對(duì)應(yīng)的正常組織產(chǎn)生并發(fā)癥的概率(NTCP)。治療期間加強(qiáng)護(hù)肝治療。治療劑量46～60 Gy。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后每0.5～1個(gè)月隨訪1次，3年以后每個(gè)月隨訪1次，隨訪復(fù)查項(xiàng)目：體格檢查、AFP測(cè)定、肝功能檢查、X線胸片、B超或CT檢查等，特別注意放射性肝炎的發(fā)生，要及時(shí)給予治療。失隨1例按死亡計(jì)。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

客觀療效評(píng)價(jià)按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全控制(CR)、部分控制(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR 為有效率。治療毒副反應(yīng)按RTOG急慢性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)、評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件為SPSS 10.0。

2 結(jié)果

2.1 療效

通過對(duì)45例原發(fā)性肝癌介入治療后進(jìn)行放射治療，患者的病情得到了有效地控制，絕大多數(shù)患者病情逐漸穩(wěn)定，對(duì)于處于晚期的患者，由于病情嚴(yán)重，少數(shù)患者死亡。見圖1。

根據(jù)圖1可知，CR10例，占22.2%；PR16例，占35.6%；SD7例，占15.6%；PD8例，占17.8%；死亡 4例，占8.8%。CR+PR占58%。這組數(shù)據(jù)可以看出，介入治療聯(lián)合放射治療能夠控制并穩(wěn)定原發(fā)性肝癌患者的病情，防止病情惡化。

2.2 毒副作用

治療過程中放射性急性毒副作用發(fā)生率如下(按RTOG急慢性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))：消化系統(tǒng)反應(yīng)(食欲下降、胃部不適、上腹疼痛等)0級(jí)10例(22.2%)，Ⅰ級(jí)26例(57.8%)，Ⅱ級(jí)9例(20.0%)，Ⅲ級(jí)0例，Ⅳ級(jí)0例；急性肝功能損傷(轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、清蛋白下降等)0級(jí)0例，Ⅰ級(jí)5例（11.1%），Ⅱ級(jí) 31 例(68.9%)，Ⅲ級(jí) 6 例(13.3%)，Ⅳ級(jí) 3 例(6.7%)；骨髓抑制（三系下降）0級(jí) 29例(64.4%)，Ⅰ級(jí) 8例(17.8%)，Ⅱ級(jí) 6例(13.3%)，Ⅲ級(jí) 2 例(4.4%)，Ⅳ級(jí) 0 例。

治療后肝炎病毒的檢測(cè)(PCR法)結(jié)果如下：11例乙肝病毒攜帶者中，9例(81.8%)病毒復(fù)制活躍，18例乙肝病毒活躍期患者中15例(83.3%)復(fù)制擴(kuò)增倍數(shù)增加。3例丙肝病毒復(fù)制活躍的患者中1例(33.3%)病毒復(fù)制擴(kuò)增倍數(shù)增加。

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率在全球男性中居第7位，女性中居第9位。但在國內(nèi)原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，在各種腫瘤的死亡順序中僅次于胃癌和肺癌。國內(nèi)每年死于原發(fā)性肝癌的患者達(dá)30萬人，約占全世界原發(fā)性肝癌死亡人數(shù)的半數(shù)以上[1]。

肝癌的治療首選手術(shù)治療，手術(shù)療效較好，5年生存率為30%～50%。早期的小肝癌，5年生存率可達(dá)50%～60%。然而由于出現(xiàn)癥狀而就醫(yī)的患者大部分已到中晚期。各地資料顯示僅20%～25%的肝癌患者有手術(shù)可能性。非手術(shù)治療的方法療效都不夠理想，5年生存率為10%～20%。

以前由于放射治療技術(shù)的限制、肝臟放療劑量計(jì)算復(fù)雜和周圍敏感組織的受量無法精確顯示，較少有放療參與原發(fā)性肝癌的治療。近年來由于計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步帶動(dòng)了放療技術(shù)的發(fā)展，放療過程中有了治療計(jì)劃系統(tǒng)的參與，能夠在治療之前設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，并能精確顯示腫瘤區(qū)域及周圍正常組織的受量，同時(shí)使敏感組織的保護(hù)得到了保證。

正常肝臟是放射敏感器官，屬于放射晚反應(yīng)組織。其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟。研究表明：全肝、1/3肝、2/3肝的放療耐受量分別為 30 Gy/3～4周、66.0～72.6 Gy/4～5 周、48.0～52.8 Gy/3～4周，全肝照射＞40 Gy時(shí)有 75%的患者會(huì)出現(xiàn)肝功能不全。由此可見肝臟放射耐受量主要跟照射體積和照射劑量有關(guān)。正常肝臟的照射體積越小，其放療耐受量越高，這是肝癌三維適形放療的基礎(chǔ)。

肝動(dòng)脈栓塞化療 (TACE)結(jié)合放療提高療效的理由：①TACE使肝腫瘤在較短時(shí)間內(nèi)腫瘤負(fù)荷下降，腫瘤體積縮小。但肝臟的雙重供血，腫瘤內(nèi)動(dòng)靜脈瘺，腫瘤供血的多樣性及TACE后側(cè)支循環(huán)的迅速形成使腫瘤壞死不完全，有必要輔以放療。②殘存的腫瘤細(xì)胞血供改善后，放療敏感性的提高有利于提高放療的療效。③腫瘤體積縮小后，PTV亦縮小，腫瘤周圍肝組織受高劑量照射的體積減小，有利于保護(hù)正常肝臟組織。④高劑量放療可阻斷門靜脈供血及代償供血，交替治療可減少腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抗拒性[2]。

本組研究過程中，筆者回顧了45例于本院接受介入聯(lián)合放射治療的患者資料，所有患者均完成治療。根據(jù)治療記錄來看，對(duì)于腫瘤＜5 cm，且BED≥60 Gy的患者，放射治療效果良好。筆者同時(shí)分析了在放射治療過程中劑量和療效的聯(lián)系，結(jié)果顯示，如果放療的平均劑量在56 Gy以上，CR+PR為68.2%(15/22)，療效較好；若平均劑量在56 Gy以下CR+PR 為 47.8%(11/23)，則治療效果較差（P＜0.01）。 這就提醒醫(yī)生在對(duì)患者進(jìn)行放射治療時(shí)，應(yīng)該把握好照射劑量，根據(jù)患者的病情選擇劑量，這樣才能使病情得到有效的改善。病灶直徑＜5 cm 者，有效率(CR+PR)為 100%(16/16)，病灶直徑＞5 cm者,有效率(CR+PR)為 34.5%(10/29)（P＜0.01）。 死亡病例除失訪1例不詳外，1例死于病情進(jìn)展，2例死于乙肝病毒復(fù)制活躍，導(dǎo)致肝衰竭。所以在治療過程中，要特別關(guān)注乙肝患者的病毒檢測(cè)及肝功能的保護(hù)。

國內(nèi)曾昭沖[1]報(bào)道不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌栓塞化療和局部放療的綜合治療療效優(yōu)于單獨(dú)栓塞化療。綜合治療組CR+PR 為 70.6%，單獨(dú)栓塞化療組為 30.9%（P＜0.01）[3]。本組患者綜合治療后的有效率(CR+PR)為58%，可能與病灶較大或病灶位置靠近后緣(與腎臟關(guān)系密切)導(dǎo)致劑量＜60 Gy的例數(shù)所占比例較大有關(guān)。

有資料顯示適形放療聯(lián)合介入治療不能手術(shù)的肝癌的生存率較單純介入治療1、2、3年生存率有明顯提高，是一項(xiàng)值得研究的治療模式[4]。治療過程中需注意患者的肝功能的變化及病毒的復(fù)制情況，并在不影響正常肝臟體積受量的情況下，在周圍臟器的耐受范圍內(nèi)，盡量提高治療劑量，以期提高局部控制率，改善遠(yuǎn)期療效，為不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者提供一條有效的治療途徑。

[1]曾昭沖.腹盆部腫瘤放射治療學(xué)[M].上海.復(fù)旦大學(xué)出版社，2007：241.

[2]蔣國梁.原發(fā)性肝癌的三維適形放療[M]//馬軍，秦叔逵，張清媛.中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯(2007).哈爾濱：黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社，2007：388-391.

[3]Zeng ZC,Tang ZY,Fan J.et al.A comparison of chemoembolization with and without radiotherapy for unresecable hepatocellular carcinoma[J].Cancer J,2004,10(5)：307-316.

[4]中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14(3)：266.

A clinical study of effect of TACE combined with 3D-CRT on 45 cases of patients with primary hepatic carcinoma

BI Xiaoxia1,PAN Xiuhua1,ZOU Wenhui1,JIANG Xiaocong1,BAI Li1,WANG Ge2
(1.Department of Radiation Oncology,Central People's Hospital of Huizhou City,Guangdong Province,Huizhou 516001,China;2.Department of Radiology and Interventional Therapy,Central People's Hospital of Huizhou City,Guangdong Province,Huizhou 516001,China)

Objective：To observe the effect of transcatheter arterial chemoemblozation(TACE)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)on human primary hepatic carcinoma.Methods：45 cases of patients with unresectable primary hepatic carcinoma enrolled into this study.All patients underwent TACE 2 courses and 3D-CRT of 45-56 Gy were performed after 4 weeks intervalof TACE.Results：There were 10 cases with CR(22.2%),16 cases with PR(35.6%),7 cases with SD(15.6%)and 8 cases with PD(17.8%)in 45 cases of patients and 4 cases died in all patients(8.9%).Conclusion：TACE combined with 3D-CRT is an effective and feasible therapeutics to patients with unresectable primary hepatic carcinoma.

Primary hepatocellular carcinoma;Transcatheter arterial chemoembolization;Three-dimensional conformal radiotherapy;Efficacy

R735.7

A

1674-4721（2010）06（b）-036-03

2010-04-28)