糖尿病是一種以高血糖和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變?yōu)樘卣鞯?，涉及葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的綜合癥，可導(dǎo)致血管損傷以及器官功能失調(diào)。糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，常見于心、腦、腎及視網(wǎng)膜，它是糖尿病病人致殘、致死的主要原因之一，因此，國內(nèi)、外學(xué)者十分關(guān)注糖尿病血管病變的機(jī)制研究以及尋找有效治療藥物。

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在高糖誘導(dǎo)的糖尿病血管病變發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞粘附分子的過度表達(dá)以及白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的早期表現(xiàn)。高血糖通過一系列復(fù)雜的機(jī)制誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)和釋放炎癥因子，趨化因子、粘附分子，促使循環(huán)的白細(xì)胞、血小板粘附到內(nèi)皮細(xì)胞表面，然后進(jìn)入內(nèi)皮下，進(jìn)一步破壞內(nèi)皮下組織。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的與粘附密切相關(guān)的分子包括核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein1,MCP-1)、P-選擇素（P-selectin）、E-選擇素（E-selectin）、粘附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)。核細(xì)胞趨化蛋白-1是很強(qiáng)的單核細(xì)胞趨化因子,它重要介導(dǎo)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向血管壁涌動，在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)生過程中具有十分重要的作用。P-選擇素屬于粘附分子中的選擇素家族。它介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在活化內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動，尤其在炎癥過程的早期發(fā)揮重要作用，在炎癥晚期同其他選擇素分子協(xié)同發(fā)揮作用。E-選擇素表達(dá)于炎癥部位的內(nèi)皮細(xì)胞主要介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面最初的滯留和滾動，以及隨后遷移到炎癥的組織。血管細(xì)胞粘附分子-1是免疫球蛋白超家族重要成員之一，主要介導(dǎo)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞嗜酸細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，在細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化等多種疾病病理生理過程中發(fā)揮作用。細(xì)胞間粘附分子是免疫球蛋白超家族的成員之一,是一種重要的細(xì)胞表面粘附因子。內(nèi)皮細(xì)胞上細(xì)胞間粘附分子參與白細(xì)胞穿越毛細(xì)血管壁到達(dá)炎癥部位的過程。在高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程中，這些分子協(xié)調(diào)介導(dǎo)粘附作用的發(fā)生。

目前研究表明高糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制主要涉及5條通路異常：包括多元醇通路代謝亢進(jìn)；蛋白質(zhì)糖基化及其終末產(chǎn)物（AGE）形成增加；蛋白激酶C（PKC）激活；己糖胺通路活性增高；核因子Kappa-B（nuclear factor-kappa B,NF-κB）的激活。在高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制中，活性氧（ROS）的增加扮演中心角色?；钚匝跬ㄟ^激活核因子Kappa-B信號通路增加粘附分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。核因子Kappa-B是一種具有廣泛的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，存在于多種細(xì)胞，參與炎癥及免疫調(diào)控過程中的基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB通常以p50/p65異源二聚體形式與κB抑制分子（inhibitory kappaB,IκB）結(jié)合。靜息狀態(tài)下,NF-κB以非活性狀態(tài)與IκB結(jié)合存在于胞質(zhì)中,不具備調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄能力。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時,引起IκB32和36位的絲氨酸磷酸化,使其泛素化并被蛋白酶體降解,釋放的NF-κB可轉(zhuǎn)移到核內(nèi),與NF-κB依賴基因結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、粘附分子等的基因表達(dá)。在糖尿病血管病變過程中NF-κB信號通路通過多種途徑活化。例如氧自由基大量產(chǎn)生后，可使NF-κB信號通路活化，導(dǎo)致MCP-1,VCAM-1,ICAM-1等因子的表達(dá)增加，導(dǎo)致白細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞表面，隨后遷入內(nèi)皮間隙，進(jìn)入內(nèi)皮下，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

本研究從梔子苷是否抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附方面，來探討梔子苷是否有治療糖尿病血管并發(fā)癥的作用進(jìn)一步探討作用機(jī)制。結(jié)果表明梔子苷明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與單核THP-1細(xì)胞的粘附，明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素和粘附分子-1的表達(dá)，明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生，明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞核因子-κB信號通路的活化。本研究從一個新的角度闡述了梔子苷抗糖尿病血管并發(fā)癥的作用及其作用機(jī)制。