田曉媛綜述，張乾勇審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室，重慶 400038)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史而以肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NAS H)、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化4個病理過程。隨著生活方式的改變、能量和膳食脂肪攝入增加，NAFLD的患者數(shù)量逐年增加，且越來越年輕化。世界大約10%～30%的成年人有NAFLD，而在肥胖和糖尿病群體中，70%以上有NAFLD，更為嚴(yán)重的是 10%～50%的肥胖兒童也有NAFLD[1-2]。NAFLD的病因和發(fā)病機制一直爭論不休，有學(xué)者用“盲人摸象”來形容人們對NAFLD的認(rèn)識[3]，更為糟糕的是迄今尚未發(fā)現(xiàn)治療NAFLD的特效藥物。研究發(fā)現(xiàn)膳食中n-3多不飽和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFA)的攝入量與NAFLD患病率呈負(fù)相關(guān)[4-5]，甚至有學(xué)者提出n-3 PUFA可能成為治療NAFLD的有效藥物[6]，但其分子機制仍不清楚。本文綜述NAFLD與脂代謝及膳食脂肪酸的關(guān)系的研究進展。

1 NAFLD的流行趨勢

研究顯示，在西方發(fā)達(dá)國家大約20%～30%的成年人有NAFLD，亞洲約15%的成年人有NAFLD[1]。由于有相當(dāng)一部分NAFLD患者沒有癥狀，肝功能指標(biāo)也完全正常，而只有超過1/3的肝臟發(fā)生脂肪變性后，超聲檢查才比較敏感，因此，有學(xué)者估計NAFLD的實際發(fā)病率可能更高。由于肝組織活檢是惟一能確診NASH的方法，關(guān)于NAS H的流行趨勢的研究就更少。已有的研究資料表明，NASH的發(fā)病率顯著低于NAFLD，大約2%～3%的成年人患有 NASH[2-3]。

2 NAFLD的自然病程

盡管大多數(shù)單純性脂肪肝患者短期內(nèi)無明顯肝功能損傷，但長期的脂肪肝有發(fā)展成 NASH、肝硬化甚至肝癌的危險。結(jié)合文獻(xiàn)[2，7]報道，將NAFLD的自然病程總結(jié)如下:12%～40%的單純性脂肪肝在8～13年后會發(fā)展為NASH和早期肝纖維化，25%的NASH和早期肝纖維化在8年后發(fā)展為晚期肝纖維化，15%左右的NAS H和早期肝纖維化在8年后發(fā)展為肝硬化或肝衰竭，與NAFLD有關(guān)的肝硬化患者在10年內(nèi)大約7%發(fā)生肝癌，50%由于肝臟原因死亡或需要肝移植。然而遺憾的是，因NAFLD的惡化而進行的肝移植患者，幾年后80%以上移植肝臟會發(fā)生脂肪變性。

圖1 10年以上的NAFLD的自然病程(參閱文獻(xiàn)[2-7]繪制)

3 脂代謝與NAFLD

理論上，肝臟脂肪堆積有4條途徑:脂肪流入增加、脂肪流出或分泌減少、脂肪合成增多、脂肪氧化減少。

3.1 肝臟脂肪流入增加 當(dāng)血液中脂類濃度過高，脂肪組織可以儲存高濃度的脂類。而慢性營養(yǎng)過剩時超負(fù)荷的脂肪細(xì)胞會采取胰島素抵抗策略來保護自己，減少吸納循環(huán)系統(tǒng)中的脂類和葡萄糖，使過剩的能量物質(zhì)進入肝臟和肌肉。激素敏感性脂肪酶可使脂肪組織中的三酰甘油(TG)水解成脂肪酸和甘油。胰島素抵抗削弱了骨骼肌和脂肪組織利用葡萄糖的能力，同時抑制激素敏感性脂肪酶的作用減弱，從而導(dǎo)致血中游離脂肪酸濃度升高，促進脂肪流入肝臟而誘發(fā)NAFLD[8]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(S REBPs)是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的重要轉(zhuǎn)錄因子，S REBP-1c是參與肝臟脂肪酸和TG合成的幾乎所有基因的轉(zhuǎn)錄活化因子，是肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控者[9]。激活SREBP-1c不僅促進肝臟脂肪酸和TG的合成，還抑制TG的轉(zhuǎn)運[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c轉(zhuǎn)基因小鼠有明顯的脂肪細(xì)胞分化障礙，在20周齡時可以自然地發(fā)生 NAS H[11]，說明 SREBP-1c在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。

3.2 肝臟脂肪流出或分泌減少 雖然肝細(xì)胞能合成脂肪，但不能儲存脂肪。合成的 TG可以與載脂蛋白(主要是apo B100)、膽固醇等形成極低密度脂蛋白(VLDL)，以利于轉(zhuǎn)運到肝外組織儲存或加以利用，若肝臟合成的TG不能及時轉(zhuǎn)運，就會形成脂肪肝。微粒體 TG轉(zhuǎn)移蛋白(MT TP)促進apo B100和TG形成VLDL，而一些抑制M TTP活性的藥物誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性，M TTP基因突變導(dǎo)致V LDL的組裝和分泌過程阻斷而發(fā)生脂肪肝[12]。

3.3 肝臟脂肪合成增加 肝臟為適應(yīng)機體代謝，可從兩個來源合成內(nèi)源性TG:(1)由葡萄糖代謝衍生的乙酰輔酶A合成。在血漿非酯化脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)水平低時，此合成途徑較為突出。(2)攝取血中FFA合成。高脂飲食、血中FFA水平增高時此途徑占優(yōu)勢，這與脂肪組織動用增加和肝內(nèi)脂肪酸氧化障礙有關(guān)。

3.4 脂肪氧化減少 線粒體β氧化是生理狀態(tài)下脂肪酸代謝的主要途徑，F(xiàn)FA的增多可使線粒體的活性氧自由基(ROS)增加，啟動PUFA氧化，ROS與膜磷脂的PUFA反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物，NAFLD患者線粒體的超微結(jié)構(gòu)異常，呼吸鏈酶復(fù)合體活性降低和氧化磷酸化缺陷，導(dǎo)致電子在呼吸鏈流動中阻斷而被傳遞到分子氧，產(chǎn)生超氧化離子和過氧化氫。隨著線粒體氧化能力的破壞，胞質(zhì)內(nèi)脂肪酸積聚，脂肪酸代謝的旁路途經(jīng)過氧化物酶體β氧化及微粒體ω氧化激活，可產(chǎn)生更多ROS，加重氧化磷酸化脫偶聯(lián)和線粒體功能的損傷。肝臟是脂肪酸β氧化的主要場所之一，當(dāng)肝內(nèi)脂肪酸β氧化障礙時，肝臟中游離脂肪酸堆積和肝細(xì)胞合成脂肪增加，導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。

4 膳食脂肪酸與NAFLD

膳食因素中的能量攝入過多，脂肪攝入過多，膳食脂肪酸不平衡是導(dǎo)致脂肪肝的主要危險因素[4-5，13]。調(diào)查顯示，我國居民近年膳食脂肪攝入量明顯增加，以n-6 PUFA增加為主，而n-3 PUFA的比例仍然較低。n-3 PUFA主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，它們在降血脂、改善胰島素抵抗、預(yù)防和治療腫瘤等方面有積極作用。Geelen等[14]認(rèn)為n-3 PUFA的降脂作用主要與減少肝臟脂類合成有關(guān)。在超重人群中，能量、SFA的攝入量與NAFLD患病率呈正相關(guān)，n-3 PUFA的攝入量與NAFLD的患病率成負(fù)相關(guān)[4-5];NAFLD患者血和肝組織中PUFA含量降低，n-6/n-3 PUFA的比值升高[15-16]。在臨床上，n-3 PUFA也能降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶水平、血漿 TNFα濃度和改善肝臟癥狀[17-18]。

膳食脂肪酸攝入過多或脂肪酸不平衡，導(dǎo)致血漿中SFA升高，或n-6/n-3 PUFA比值升高，會激活肝臟的S REBP-1c，促進脂肪酸和TG合成基因的表達(dá)，抑制MT TP的表達(dá)[12，19]，從而導(dǎo)致肝臟TG合成增加，流出減少，使肝臟脂肪蓄積增多。

膳食脂肪攝入過多，總能量過高，使能量的攝入與消耗失去平衡引起肥胖，是胰島素抵抗形成的重要因素。膳食脂肪攝入過多可使血漿FFA水平增高，抑制β細(xì)胞分泌胰島素和誘導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡，同時抑制胰島素刺激的外周組織葡萄糖攝取，降低肝細(xì)胞胰島素受體對胰島素的結(jié)合及胰島素降解，減少肝糖利用，引起外周高胰島素血癥和胰島素抵抗，即“脂毒性”作用[20]。大量證據(jù)表明，胰島素抵抗和肥胖促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，而n-3 PUFA能改善胰島素抵抗。

綜上所述，影響NAFLD的因素很多，但膳食脂肪酸在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

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