王焱 曲卓慧 付志龍

肺癌是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的最常見的腫瘤之一，晚期肺癌的化療效果仍不夠理想，盡管新藥(吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱)和鉑類聯(lián)合組成的第三代化療方案療效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限，臨床受益率為62%。因此，臨床腫瘤學(xué)專家仍在不斷尋找新的治療手段和方法以提高療效。癌性胸水為肺癌晚期表現(xiàn)，患者一般情況差，不能耐受手術(shù)及全身放、化療，1年生存率不足10%，且容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，縮短生存時(shí)間，預(yù)后極差。全身化療藥物很難穿透胸膜，有效率極低;而胸腔化療增加了藥物與胸膜接觸面積，提高局部藥物濃度，效果優(yōu)于靜脈化療，且全身副作用較小，是目前治療惡性胸水的主要方法。熱療主要通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞核酸和蛋白質(zhì)代謝，影響細(xì)胞內(nèi)酶活性，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，直接或間接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)機(jī)體免疫功能等作用控制腫瘤進(jìn)展。本研究采用單純胸腔灌注化療以及胸腔灌注化療藥物聯(lián)合熱療方法治療肺癌合并胸腔積液，觀察各組療效、副作用和患者生活質(zhì)量改善情況，探討控制惡性胸水的有效手段。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年3月至2010年3月我科收治的惡性胸水患者共46例，均為多次化療已無(wú)效、且無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，均有組織病理學(xué)、影像學(xué)及胸水脫落細(xì)胞檢查確診。其中男31例，女15例，中位年齡51歲;病理分型：低分化腺癌21例，中分化腺癌16例，低分化鱗癌7例，中分化鱗癌2例;肝轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例。按隨機(jī)數(shù)字表法，奇數(shù)為對(duì)照組，偶數(shù)為試驗(yàn)組。試驗(yàn)組為23例，對(duì)照組為23例。兩組患者在性別，年齡，病理類型，轉(zhuǎn)移情況等方面具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予順鉑30 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml胸腔注射，每周2次，5周為1療程;試驗(yàn)組：給予順鉑30 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml胸腔注射，注射后1～3 h應(yīng)用射頻體外微波腫瘤熱療系統(tǒng)(南京慶海微波電子研究所MTC-3D)對(duì)局部進(jìn)行熱療，每周2次，5周為1療程;所有病例均于治療前15～30 min靜脈滴注昂丹司瓊注射液8 mg，采用常規(guī)胸腔穿刺置管技術(shù)，并予以地塞米松5 mg、利多卡因100 mg胸腔內(nèi)注入，減輕化療藥物對(duì)胸膜的刺激，熱療治療時(shí)間以體表溫度上升至38.5℃以后開始計(jì)時(shí)，治療時(shí)間30～60 min，每周2次。每個(gè)療程熱療總次數(shù)為10次，治療5周后進(jìn)行療效判定。每組治療前后均檢查肝腎功能，血常規(guī)，心電圖和胸水超聲。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用腫瘤并發(fā)癥診斷治療學(xué)》療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，以B超探視下測(cè)定胸腹腔內(nèi)積液消長(zhǎng)情況，分為完全緩解(CR)：腔內(nèi)積液完全消失維持4周以上;部分緩解(PR)：腔內(nèi)積液部分消失維持4周以上;穩(wěn)定(SD)：腔內(nèi)積液增多≤25%;進(jìn)展(PD)：腔內(nèi)積液增多＞25%。觀察兩組治療有效率(RR=CR+PR)及疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)。

1.4 毒副反應(yīng) 按照WHO標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一評(píng)價(jià)毒性。

1.5 生活質(zhì)量觀察指標(biāo) 生活質(zhì)量評(píng)定按ECOG體能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察 單純胸腔化療組(對(duì)照組)近期臨床有效率(RR)為21.7%，疾病控制率(DCR)為26.1%;射頻熱療聯(lián)合胸腔化療組(試驗(yàn)組)RR為43.5%，疾病控制率(DCR)為52.2%。試驗(yàn)組療效高于對(duì)照組，差異有顯著性(P＜0.05)(見表1)。

2.2 毒副反應(yīng) 治療后，對(duì)照組Ⅱ、Ⅲ度惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)發(fā)生率為47.6%，經(jīng)5-HT3受體拮抗劑治療后緩解;Ⅱ度以上骨髓抑制發(fā)生率為29.8%，G-CSF治療后一般在1周內(nèi)緩解;試驗(yàn)組Ⅱ、Ⅲ度消化道反應(yīng)為41.2%，Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率為27.3%。兩組間毒副反應(yīng)發(fā)生率均未見明顯差異(P＞0.05)。

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 治療前后ECOG評(píng)分改善分別為對(duì)照組18例(78.3%)，試驗(yàn)組19例(82.6%)，兩組生活質(zhì)量改善率均未見顯著性差異(P＞0.05)。

表1 兩組方案治療惡性胸腔積液近期療效對(duì)比(例，%)

3 討論

惡性胸腔積液是肺癌晚期的常見并發(fā)癥之一，預(yù)后差，進(jìn)展迅速，且易復(fù)發(fā)，一般治療方法療效較差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

胸腔內(nèi)注射化療藥是治療惡性胸腔積液常用和有效的方法，胸腔內(nèi)化療常選用鉑類代表性藥物順鉑，具有廣譜、高效、滲透性強(qiáng)及骨髓抑制輕等特點(diǎn)，治療惡性胸腔積液有確切療效。其作用機(jī)制主要是順鉑在胸腔內(nèi)臟、壁兩層胸膜間產(chǎn)生化學(xué)性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胸膜粘連增厚、胸腔閉塞從而控制積液生成;另一方面注入腔內(nèi)的藥物通過(guò)細(xì)胞間孔向腫瘤組織滲透，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒副作用，同時(shí)腔內(nèi)的藥物在吸收入體循環(huán)后可再次到達(dá)腫瘤組織，從而對(duì)腫瘤產(chǎn)生相加作用［1］。

在熱療過(guò)程中，腫瘤組織內(nèi)溫度可較正常組織高5～7℃，且腫瘤組織對(duì)熱更敏感，高溫時(shí)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，胞漿外溢，致癌細(xì)胞死亡。加熱使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境變酸，抵制或阻斷了DNA及RNA的合成。熱療可破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，使細(xì)胞膜的通透性增加，從而增加了細(xì)胞對(duì)藥物的吸收和滲透，提高了細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度及反應(yīng)速度，增加了藥物對(duì)DNA的作用。

胸腔灌注化療療效有限，而胸腔化療聯(lián)合熱療具有局部高效藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，其協(xié)同作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：①熱療可使一些化療藥細(xì)胞毒性增強(qiáng);②改變了化學(xué)藥物的藥代動(dòng)力動(dòng)力學(xué)，使腫瘤局部血流量增多，從而使腫瘤內(nèi)藥物濃度增高;③破壞了腫瘤細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，使膜通透性增高，藥物易于進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增加;④熱療可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生高濃度的一氧化氮，與化療合用增強(qiáng)細(xì)胞毒性;⑤熱療可以抑制DNA多聚酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)及使某些蛋白質(zhì)變性，也可逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥;⑥熱療本身可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，阻止血管生成;⑦破壞細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞核內(nèi)的DNA、RNA 和蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡［2，3］。

馬勝利［4］等報(bào)道熱療聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注化療治療癌性胸水，有效率為86.7%，有文獻(xiàn)報(bào)道，單用順鉑胸腔化療治療癌性胸水，有效率為60%左右。本研究中實(shí)驗(yàn)組有效率為43.5%，對(duì)照組有效率為21.7%，實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示熱療加局部藥物注射治療惡性胸腔積液，近期療效優(yōu)于單純胸腔化療，且兩組病例毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異，患者均能耐受。

綜上所述，胸腔灌注化療及熱療具有協(xié)同增敏作用，胸腔灌注化療聯(lián)合熱療可有效控制非小細(xì)胞肺癌所致胸水，且不增加不良反應(yīng)。此方法具有近期療效高，患者易接受等優(yōu)點(diǎn)，作為腫瘤治療的一種新手段將會(huì)在臨床腫瘤治療中得到更加廣泛、合理、有效的應(yīng)用。

［1］羅海濤，梁彩霞.生物化療方法治療惡性胸腹腔積液192例臨床分析.臨床腫瘤學(xué)雜志，2004，9(1)：55-57.

［2］劉寶瑞，錢曉萍.腫瘤熱化療的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2004，31(1)：34-37.

［3］Takahashi I，EmiY，H asudas，et al.Clinical application of hyperthermic combined with anticancer drugs for the treatment of solid tumors.Surgery，2002，131(1 suppl)：s78-s84.

［4］馬勝利，裘友好.熱療聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療癌性胸水的療效觀察.腫瘤防治研究，2003，30(2)：145-146.