杜平,張家偉,王海軍,王鐵巖

急性腦梗死的病死率及致殘率很高,給社會(huì)和患者家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前,傳統(tǒng)的常規(guī)治療方法對(duì)修復(fù)或逆轉(zhuǎn)已壞死的腦組織和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生及其功能恢復(fù)收效甚微。近年研究發(fā)現(xiàn),成年大腦仍能生成神經(jīng)元[1-2],內(nèi)源性干細(xì)胞亦可促進(jìn)神經(jīng)元的生成[3]。骨髓干細(xì)胞是一種內(nèi)源性干細(xì)胞,具有自我更新和多向分化的能力[4]。當(dāng)臟器損傷發(fā)生后,骨髓會(huì)迅速動(dòng)員多種干細(xì)胞遷移至病變處,產(chǎn)生自然的代償性修復(fù),骨髓干細(xì)胞可以分化出神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等腦組織內(nèi)存在的幾乎所有主要細(xì)胞[5]。粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)是目前臨床常用的骨髓干細(xì)胞動(dòng)員治療藥物。G-CSF在動(dòng)員骨髓干細(xì)胞治療急性心肌梗死的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究方面已初顯成效[6]。本研究旨在觀察G-CSF對(duì)急性腦梗死的治療效果。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 2008年1月～2009年1月本院74例急性腦梗死住院患者,分為兩組:①對(duì)照組:37例,其中男性19例,女性18例;年齡41～66歲,平均年齡(53.35±14.34)歲;病程4～72 h;中國(guó)卒中量表(Chinese Stroke Scale,CSS)評(píng)分(32.34±0.81)分;②治療組:37例,其中男性 21例,女性16例;年齡 44～68歲,平均年齡(57.42±12.19)歲;病程4～72 h;CSS評(píng)分(32.06±0.76)分。兩組患者均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查明確診斷,顯示病灶涉及2個(gè)腦葉以上或者2個(gè)以上病灶(梗死灶直徑＜1.5 cm)。納入標(biāo)準(zhǔn):①急性腦梗死患者,各項(xiàng)生命體征基本平穩(wěn),無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥;②CSS評(píng)分16分以上;③患者家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①藥物過(guò)敏者;②嚴(yán)重心、肺、肝、腎和血液系統(tǒng)疾病者;③嚴(yán)重精神障礙者;④難以隨訪者。

兩組在年齡、性別、CSS評(píng)分、病程等方面無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

本臨床研究嚴(yán)格遵守倫理學(xué)準(zhǔn)則,并得到齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均給予脫水、調(diào)控血壓、防止血小板聚集和改善腦供血等常規(guī)藥物治療。治療組在此基礎(chǔ)上同時(shí)給予重組人G-CSF(rhG-CSF,廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn),批號(hào) 20071124)300 μ g,皮下注射,1次/d,連用5 d。

1.3 療效評(píng)定 分別在治療前和治療后3個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行CSS評(píng)分:0～15分為輕度神經(jīng)功能缺損,16～30分為中度缺損,31～45分為重度缺損。

1.4 安全性評(píng)估 觀察rhG-CSF治療期間的不良反應(yīng):治療期間每日觀察血常規(guī),如白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4×109/L,連續(xù)使用5 d,如≥4×109/L,可隔日注射,共 5次。同時(shí)觀察肝腎功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料以(±s)表示,治療前后比較及組間比較采用t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

有3例脫落病例,其中治療組1例,對(duì)照組2例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果不產(chǎn)生影響。

2.1 CSS評(píng)分比較 與治療前相比,治療3個(gè)月后兩組CSS評(píng)分均改善(P＜0.05);與對(duì)照組相比,治療組CSS評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后CSS評(píng)分比較

2.2 不良反應(yīng) 治療組治療1 d后,白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高(18.5×109/L～62.58×109/L),其中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和粒細(xì)胞比例增高明顯,而紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯改變。有1例患者出現(xiàn)低熱(37.8℃),2例出現(xiàn)輕微腿痛,其余患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

尋找恢復(fù)神經(jīng)功能的途徑一直是腦梗死研究的熱點(diǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明,胚胎腦和成熟腦中存在自我更新和多種分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞[7]。因此,許多研究集中在誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面。但是,由于腦內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的自身修復(fù)能力有限,神經(jīng)干細(xì)胞的移植又因異源、排斥等原因限制了它的應(yīng)用。

骨髓干細(xì)胞包括造血干細(xì)胞(HSC)和骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BM-SCs)或稱骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(MSC),是多潛能的干細(xì)胞,能無(wú)限分化和增殖,可定向轉(zhuǎn)化或橫向分化,發(fā)育為各種類型的細(xì)胞,還可跨越胚層界限,分化為內(nèi)胚層的干細(xì)胞和外胚層的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[8]。G-CSF是體內(nèi)一種重要的造血調(diào)節(jié)因子,具有動(dòng)員造血干細(xì)胞、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的能力。近年來(lái),G-CSF動(dòng)員骨髓干細(xì)胞治療急性心肌梗死的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)取得初步成效[6]。

Schabitz等利用大鼠腦缺血模型靜脈注射GCSF,通過(guò)對(duì)比腦梗死體積首先證明G-CSF的神經(jīng)保護(hù)作用[8]。Gibson等通過(guò)臍下注射G-CSF的大鼠腦梗死模型證明G-CSF有減少梗死體積和改善缺血后的神經(jīng)功能[9]。有研究表明,G-CSF可動(dòng)員骨髓造血干細(xì)胞(HSCs)到外周血中,增加外周血HSCs數(shù)量,促進(jìn)其向損傷組織趨化,繼而分化為新生神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)揮腦保護(hù)作用[10]。

本研究結(jié)果顯示,治療組CSS評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組,說(shuō)明G-CSF有利于促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。同時(shí),治療組沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。所以,rhG-CSF治療腦梗死有很好的療效,并且用藥上是安全的。

[1]Doetsch F,CailéI,Lim DA,et al.Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult ammalian brain[J].Cell,1999,97(6):703-716.

[2]Eriksson PS,Perfilieva E,Bjeriksson T,et al.Neurogenesis in the adult human hippocampus[J].Nat Med,1998,4(11):1313-1317.

[3]Hill W D,Hess DC,Martin A,et al.SDF-1(CXCL 12)is up regulated in the ischemic penumbra following stroke:association with bone marrow cell homing to injury[J].JNeuropatho1 Exp Neurol,2004,63(1):84-96.

[4]于少娟,紀(jì)莉.骨髓干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2006,13(4):564-565.

[5]陳運(yùn)賢,陸英,鐘雪云,等.粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員骨髓干細(xì)胞治療大鼠缺血性腦梗死[J].中國(guó)病理生理雜志,2004,20(4):560-565.

[6]Zohlnhofer D,Ott I,Mehilli J,et al.Stem cell mobilization by granulocyte colony stimulating factor in patients with acute myocardial infarction:a randomized controlled trial[J].JAMA,2006,295(9):1003-1008.

[7]Yagita Y,Kitagawa K,Ohtsuki T,et al.Neurogenesis by progenitor cells in the ischemic adult rat hippocampus[J].Stroke,2001,32(30):1890-1896.

[8]Schabitz WR,Kollmar R,Schwaninger M,et al.Neuroprotective effect of granulocyte colony-stimulating factor after focal cerebral ischemia[J].Stroke,2003,34(3):745-751.

[9]Gibson CL,Bath PM,Murphy SP.G-CSF reduces infarct volume and improves functional outcome after transient focal cerebral ischemia in mice[J].Cereb Blood Flow Metab,2005,25(4):431-439.

[10]Hu J,Van Eldik LJ.S100 beta induces apoptotic cell death in cultured astrocytes via a nitric oxide-dependent pathway[J].Biochim Biophys Acta,1996,1313(3):239.