王艷芝

（吉林省雙遼市中醫(yī)院藥劑科，吉林雙遼 136400）

拉米夫定作為一種新的核苷類抗病毒藥物，自1991年問世以來，已在世界范圍內(nèi)廣泛用于乙型肝炎病毒（HBV）和艾滋病病毒（HIV）感染者的抗病毒治療。較早的臨床安全性研究認為，拉米夫定安全無毒、無“三致”（致畸、致癌、致基因突變）作用[1]。但隨著臨床應(yīng)用的日趨普遍，其不良反應(yīng)的發(fā)生率和報告頻度亦逐年遞增。本文根據(jù)我院近年收治的乙型肝炎患者接受拉米夫定治療后產(chǎn)生的不良反應(yīng)進行總結(jié)性研究，歸納如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本資料來源于我院2003年1月～2009年5月收治的236例接受拉米夫定治療的慢性乙肝患者，其中，男138例，女98例；年齡最大71歲，最小13歲，平均42歲。患者間年齡、性別、病情方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

成人每次每日口服100 mg。兒童為3 mg/kg，1次/d。12歲后用成人劑量用藥3～6個月，經(jīng)復(fù)查仍為顯效者，可停藥觀察。有前C區(qū)變異患者，療程應(yīng)適當延長，血清HBVDNA的PCR結(jié)果轉(zhuǎn)陰且伴肝功能正常后3～6個月，經(jīng)復(fù)查后考慮停藥觀察。治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。

1.3 常見不良反應(yīng)

1.3.1 停藥反跳及肝功能衰竭 因本藥僅抑制敏感毒的DNA聚合酶活性而使病毒復(fù)制速度減慢、血清含量減少，但不能將病毒完全從人體清除，故療程過短（＜6個月）時，停藥后易發(fā)生反跳，不僅出現(xiàn)肝功能異常，病毒復(fù)制指標由陰轉(zhuǎn)陽，有時病毒含量甚至可高于治療前水平。部分人用藥時間雖長達1～1.5年，仍難幸免。臨床表現(xiàn)為停藥后肝炎復(fù)發(fā)，有的原本為HBV攜帶，肝功能正常，用藥后驟停，反可誘發(fā)肝功能衰竭[2]。

1.3.2 過敏反應(yīng) Aquilina等也報道了1例31歲男性患者，因血清HIV陽性應(yīng)用印地那維（indinavir）1200 mg/d，拉米夫定300 mg/d和齊多夫定500 mg/d治療。治療3 d后，出現(xiàn)全身瘙癢和廣泛的斑丘疹及膿皰，并迅速發(fā)展為剝脫性皮炎。給予腎上腺皮質(zhì)激素治療后患者癥狀改善，停止抗病毒治療后，患者皮損痊愈。不能除外其他兩種藥物引起的可能性[3]。

1.3.3 對肝臟的影響 Honkoop等報告1例29歲的中國男性用拉米夫定100 mg/d治療慢性乙型肝炎[4]，第16周，肝功能恢復(fù)正常，停用拉米夫定；4個月后，轉(zhuǎn)氨酶上升至正常上限的100倍，并出現(xiàn)黃疸，給予強的松治療后，患者的血清膽紅素和ALT下降，凝血因子恢復(fù)正常。

1.3.4 對脂肪代謝的影響 據(jù)報道，4例患者在用拉米夫定和其他抗病毒藥治療HIV感染期間發(fā)生嚴重的血管疾病。1例54歲的女性患者，在單獨應(yīng)用拉米夫定100 mg/d治療乙型肝炎的第58周發(fā)生急性心肌梗死。在治療前后均無血脂的檢查，對其心肌梗死與藥物的相關(guān)性尚待進一步研究[5]。

1.3.5 對新生兒的影響 據(jù)報道，1例男嬰在子宮內(nèi)接觸核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑后發(fā)生嚴重貧血。另外，還有甲溝炎，血友病出血、粒細胞減少、乳酸性酸中毒、凍肩綜合征、胰腎綜合征、進行性多發(fā)性腦白質(zhì)病、分枝桿菌性淋巴結(jié)炎等都有相關(guān)的不良反應(yīng)報道。

2 結(jié)果

本組236例患者中，1例因交通意外后轉(zhuǎn)院而中斷本院治療，其他患者在治療1～4年過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)及耐藥情況，見表1。

235例患者服藥后，停藥返跳、甲溝炎和耐藥與用藥時間相關(guān)，有顯著性差異（P＜0.05）。

表1 用藥1～4年中236例乙肝患者出現(xiàn)不良反應(yīng)及耐藥情況（例）

3 討論

拉米夫定的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但是停藥后復(fù)發(fā)率高，長期應(yīng)用可導致病毒變異。拉米夫定是一個抑制病毒的藥物，并不能清除乙型肝炎病毒，因為對乙型肝炎病毒cccDNA沒有作用，cccDNA在人體內(nèi)的半衰期為3～4年，如果cccDNA持續(xù)存在，病毒就不會得到清除，停藥后必然復(fù)發(fā)。因此在應(yīng)用拉米夫定時，其療效并不完全取決于藥物本身，還與患者對HBV的特異性免疫反應(yīng)狀態(tài)及病毒毒力密切相關(guān)，對于特異性免疫反應(yīng)弱的患者單獨應(yīng)用拉米夫定很難達到清除病毒的目的，還要想辦法提高機體對HBV特異性免疫反應(yīng)，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽、治療性疫苗及高效價乙肝免疫球蛋白等[5]。拉米夫定雖然見效快，隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高，從而限制其長期應(yīng)用[6]。部分患者在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。拉米夫定在所有研究過的患者人群中耐受性相對良好。在二期和三期臨床試驗中，沒有因總劑量增加和療程的延長而出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。在臨床試驗中，由于不良反應(yīng)而停止拉米夫定治療的情況少見。

[1]周璐,楊英,柯英.拉米夫定不良反應(yīng)分析[J].中國藥房,2006,8(6):2.

[2]張定鳳.拉米夫定臨床應(yīng)用指導意見[J].中華肝臟病雜志,1999,7(3):189.

[3]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎的診斷標準[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2001,11(1):56.

[4]姚光弼,崔振宇,姚集魯.國產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期臨床試驗[J].中華肝臟病雜志,2003,11(2):103.

[5]李磊,韓青,劉貴杰.拉米夫定致嚴重不良反應(yīng)2例[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2005,5(2):2

[6]李婧,周榮,趙艷.18例拉米夫定不良反應(yīng)及其護理[J].護理學雜志,2004,19(21):75.