劉治軍，陳東科，傅得興，杜冠華，胡 欣#(.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京市 00730;.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所，北京市 00050)

抗感染藥一直是臨床使用最廣泛的一類藥物，也是在合理應(yīng)用方面最飽受爭(zhēng)議的藥物之一。不恰當(dāng)?shù)目垢腥局委熑菀讓?dǎo)致醫(yī)療資源的浪費(fèi)和藥源性的損害，最重要的是誘導(dǎo)病原微生物的耐藥。因此優(yōu)化抗感染的藥物治療成為目前關(guān)注的重點(diǎn)，衛(wèi)生部也先后多次出臺(tái)規(guī)范抗菌藥物合理應(yīng)用的指導(dǎo)性文件，如衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知(衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號(hào))和衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào))(簡(jiǎn)稱38號(hào)文)。氟喹諾酮類藥在近20年來(lái)得到快速發(fā)展，是目前抗感染治療中的重要組分，具有廣譜殺菌特性、組織穿透力強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)少、口服吸收良好、血漿消除半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，在臨床使用逐年增加，而這種優(yōu)勢(shì)也容易導(dǎo)致其的濫用。

合理應(yīng)用氟喹諾酮類藥的話題早已引起我國(guó)醫(yī)藥學(xué)界的高度重視，我院也成立了相關(guān)監(jiān)控機(jī)構(gòu)并制定抗菌藥物合理應(yīng)用指導(dǎo)原則，規(guī)范和優(yōu)化抗感染的藥物治療。本文對(duì)我院2003～2008年氟喹諾酮類藥的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，供臨床參考。

1 資料與方法

以我院2003～2008年6年間氟喹諾酮類藥住院患者使用量為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，剔除相關(guān)的外用藥物或局部用藥數(shù)據(jù)，結(jié)合我院檢驗(yàn)科微生物室近6年的部分氟喹諾酮類藥敏結(jié)果，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 2003～2008年我院氟喹諾酮類藥不同品種使用數(shù)量

我院從2003年至今共系統(tǒng)應(yīng)用(口服和靜脈)氟喹諾酮類藥7種19個(gè)品規(guī)，總體使用數(shù)量見表1，其中氟羅沙星是從2005年開始用于臨床，培氟沙星2007年由于某種原因沒有應(yīng)用。各種氟喹諾酮類藥臨床用量的逐年變化見圖1和圖2。從趨勢(shì)圖來(lái)看，左氧氟沙星的臨床使用量總體逐年下降，而莫西沙星的使用量在迅速增加。從金額來(lái)看，左氧氟沙星的金額下降與莫西沙星的增長(zhǎng)互補(bǔ)，見圖3。

表1 2003～2008年氟喹諾酮類藥使用數(shù)量(瓶/支)Tab1 Consumption amount of quinolones from 2003 to 2008(bottle/ampule)

圖1 2003～2008年我院氟喹諾酮類藥的使用情況(數(shù)量)Fig 1 Consumption data of quinolones in our hospital from 2003 to 2008

圖2 2003～2008年度我院左氧氟沙星的使用情況(數(shù)量)Fig 2 Consumption data of levofloxacin in our hospital from 2003 to 2008

圖3 2003～2008年我院左氧氟沙星和莫西沙星的使用情況(金額)動(dòng)態(tài)變化Fig 3 Dynamic change of the consumption sum of levofloxacin and moxifloxacin from 2003 to 2008 in our hospital

2.2 2003～2008年我院左氧氟沙星對(duì)病原菌耐藥率(%)的變遷

對(duì)于甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)和甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)，左氧氟沙星的耐藥率在2005～2007年間有上升趨勢(shì)，但隨著2007年使用量降低，2008年敏感性有升高趨勢(shì)，用量也隨之增加，見表2。

表2 2003～2008年我院左氧氟沙星對(duì)病原菌耐藥率(%)的變遷Tab2 Change in bacterial resistance rate to levofloxacin from 2003 to 2008

2.3 2003～2008年我院環(huán)丙沙星對(duì)病原菌耐藥率(%)的變遷

環(huán)丙沙星是對(duì)銅綠假單孢菌等革蘭陰性桿菌有較好療效的氟喹諾酮類藥，因此可以代表氟喹諾酮藥中對(duì)綠膿桿菌有效的部分品種。環(huán)丙沙星對(duì)部分病原菌耐藥率變遷情況見表3，從表中可見，對(duì)于不動(dòng)桿菌的耐藥總體呈上升趨勢(shì)，從2003年的30%逐漸到2008年的62.3%，但是對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥呈下降趨勢(shì)，從2003年的40%左右降至2008年的18%。環(huán)丙沙星對(duì)產(chǎn)ESBL的菌株包括克雷伯菌和大腸埃希菌都有很高的耐藥性，即使對(duì)不產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌株也具有較高的耐藥性，提示我院的臨床醫(yī)生應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用環(huán)丙沙星治療不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌和變形桿菌屬的感染，但是對(duì)于綠膿桿菌、不產(chǎn)ESBL的克雷伯菌屬和沙雷菌屬感染，可以應(yīng)用環(huán)丙沙星治療或合用其他敏感藥物。

表3 2003～2008年我院環(huán)丙沙星對(duì)病原菌耐藥率(%)的變遷Tab3 Changes in bacterial resistance rate(%)to ciprofloxacin from 2003 to 2008

3 討論

自1962年第1個(gè)氟喹諾酮類藥萘啶酸問(wèn)世以來(lái)，開啟了一個(gè)氟喹諾酮類藥的抗菌時(shí)代。目前氟喹諾酮類藥一般分為:萘啶酸和吡哌酸等第1代，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星等第2代，加替沙星、司帕沙星等第3代，莫西沙星、吉米沙星和安妥沙星等第4代。較早的氟喹諾酮類藥對(duì)革蘭陰性菌體外活性較強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用不強(qiáng)，后來(lái)發(fā)展的氟喹諾酮對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、非典型病原體以及厭氧菌都具有較好的活性。氟喹諾酮類藥廣泛用于呼吸道感染、復(fù)雜尿路感染、皮膚和軟組織感染以及骨和關(guān)節(jié)感染等。

3.1 我院病原流行病學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與氟喹諾酮類藥的應(yīng)用

我院目前氟喹諾酮類藥以左氧氟沙星為主。諾氟沙星因?yàn)槠淠退幮詥?wèn)題逐漸局限于腸道感染的治療，氧氟沙星已經(jīng)被左氧氟沙星所代替，廣泛應(yīng)用于臨床常見的各種感染，特別是在經(jīng)驗(yàn)性用藥方面，可以覆蓋絕大多數(shù)的社區(qū)活動(dòng)性肺炎的病原菌，如肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌以及支原體、衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌的感染，另外，在一定情況下對(duì)銅綠假單胞菌的感染也有效，尤其適合伴有支氣管擴(kuò)張等肺結(jié)構(gòu)改變的肺部感染患者。

以甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)和甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)來(lái)看，左氧氟沙星的耐藥率在2005～2007年間有上升趨勢(shì)，因此其使用量依次明顯遞減，2007年使用量達(dá)到降低，隨之出現(xiàn)2008年左氧氟沙星對(duì)MSSCoN和MSSA的敏感性有升高趨勢(shì)，其用量也隨之增加。因此單純從耐藥性和使用量來(lái)看是相對(duì)合理的。與左氧氟沙星相對(duì)應(yīng)的是莫西沙星?？梢钥吹?，左氧氟沙星使用量的減少，伴隨了莫西沙星使用量的“補(bǔ)充性”增加。臨床中發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星特別是某些國(guó)產(chǎn)品種在應(yīng)用中，特別是在老年患者應(yīng)用時(shí)顯示出較明顯的中樞興奮作用，造成患者失眠、煩躁等，發(fā)生率較高。

由于自2007年來(lái)，美國(guó)IDSA/ATS頒布的CAP診治指南[1]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)頒布的相關(guān)指南[2]也加大了對(duì)呼吸氟喹諾酮特別是莫西沙星在治療存在合并癥和非ICU住院患者的推薦力度，導(dǎo)致莫西沙星的使用量顯著上升。另外，與莫西沙星相比，左氧氟沙星對(duì)厭氧菌的覆蓋力度不夠，同時(shí)由于相比左氧氟沙星而言，莫西沙星對(duì)銅綠假單胞菌作用有限，不會(huì)誘導(dǎo)銅綠假單胞菌耐藥問(wèn)題，而社區(qū)活動(dòng)性肺炎的病原菌中銅綠假單胞菌較罕見，所以臨床有逐漸用莫西沙星取代左氧氟沙星用于治療社區(qū)獲得性肺炎的趨勢(shì)。

環(huán)丙沙星的應(yīng)用量除個(gè)別年份外比較恒定。我院的體外藥敏監(jiān)測(cè)提示環(huán)丙沙星對(duì)不動(dòng)桿菌、大腸桿菌和變形桿菌等敏感性差或逐年降低，而對(duì)銅綠假單胞菌一直保持較好的敏感性，因此環(huán)丙沙星的應(yīng)用主要與其他抗菌藥物合用治療綠膿感染，而目前臨床可以覆蓋綠膿的抗生素包括碳青霉烯類、氨基糖苷類、環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物、哌拉西林或頭孢哌酮等部分β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物，可選擇范圍大，因此環(huán)丙沙星應(yīng)用數(shù)量一直平穩(wěn)但不突出。

3.2 氟喹諾酮類藥面臨的挑戰(zhàn)

總體來(lái)說(shuō)，我國(guó)目前氟喹諾酮類藥耐藥問(wèn)題特別突出，尤其是對(duì)大腸桿菌等革蘭陰性桿菌已經(jīng)出現(xiàn)較高耐藥性[3，4]，因此衛(wèi)生部2009年出臺(tái)的“38號(hào)文”中明確指出“醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量”。中國(guó)人力資源和社會(huì)保障部發(fā)布的即將在2010年7月實(shí)施的《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄2009版》也加強(qiáng)了對(duì)氟喹諾酮類藥應(yīng)用限制，規(guī)定氟羅沙星(注射劑)、吉米沙星(口服常釋劑型)和莫西沙星(口服常釋劑型和注射劑)為二線用藥，即在確定一線氟喹諾酮類藥物無(wú)效或不能耐受后應(yīng)用，才可以通過(guò)醫(yī)保支付。我們醫(yī)院也加強(qiáng)了院內(nèi)對(duì)氟喹諾酮類藥應(yīng)用的監(jiān)測(cè)。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院ICU和CCU對(duì)病原微生物的培養(yǎng)鑒定和藥敏試驗(yàn)很重視，送檢率高，但是普通病房尤其在應(yīng)用氟喹諾酮類藥前送檢率低，個(gè)別病房的抗感染治療還是以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，只有在控制感染出現(xiàn)困難無(wú)助時(shí)才進(jìn)行微生物培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，這樣導(dǎo)致我院的病原流行病學(xué)出現(xiàn)偏倚:即根據(jù)監(jiān)護(hù)病房的病原學(xué)特點(diǎn)外推全院的細(xì)菌耐藥情況，可能造成細(xì)菌耐藥發(fā)生率的虛高現(xiàn)象，不利于普通病房根據(jù)醫(yī)院病原微生物耐藥的結(jié)果調(diào)整用藥。

另外就是合理把握相關(guān)指南的推薦問(wèn)題。指南在根據(jù)病原流行病學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦了首選藥物，但是臨床應(yīng)用中容易受到廠家對(duì)這些指南的過(guò)度宣傳和解讀的影響，直接影響到臨床治療用藥選擇。

[1]Lionel AM，Richard GW，Antonio A，et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community－Acquired Pneumonia in Adults[J].Clinical Infectious Diseases，2007，44:S27.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(10):651.

[3]楊啟文，徐英春，謝秀麗，等.全國(guó)10所醫(yī)院院內(nèi)與社區(qū)感染常見病原菌耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(9):1 133.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)編.臨床診療指南－呼吸病學(xué)分冊(cè)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009.