王海云 王國林 于泳浩 李 翠

體外循環(huán)下行冠狀動脈旁路移植術患者術中因主動脈夾閉及開放易發(fā)生心肌缺血再灌注損傷[1]。前期研究顯示，于再灌注早期靜脈輸注丙泊酚對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有后處理保護作用[2]，但這一研究結果是否可應用于臨床尚無定論。本研究擬探討在主動脈開放即刻靶控輸注丙泊酚對體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術患者心肌缺血再灌注損傷的影響及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究方案經本院倫理委員會批準，每位受試患者均在術前簽署知情同意書。2007年9月—2009年2月在我院心外科住院擇期行體外循環(huán)（CPB）下冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者40例，年齡50~64歲，ASAⅡ級或Ⅲ級，隨機分為七氟烷組（S組）和丙泊酚后處理組（P組）各20例。納入條件：不同時進行瓣膜手術，手術前至少24 h無心肌酶增高，對麻醉藥無過敏反應史，術前28 d內未應用七氟烷或丙泊酚，肝腎功能未見異常，射血分數(shù)大于0.30，術前未使用格列本脲（優(yōu)降糖）或其他磺酰脲類降糖藥物。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1、2。

表1 2組一般情況比較 （n=20）

表2 2組術前用藥比較 （n=20，例）

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入室后常規(guī)監(jiān)測五導聯(lián)心電圖、脈搏血氧飽和度、鼻咽溫度、有創(chuàng)動脈壓、腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）值和呼氣末二氧化碳分壓，經中心靜脈放置肺動脈導管，采用熱稀釋法測定血流動力學指標。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、芬太尼5 μg/kg和羅庫溴銨0.8 mg/kg，氣管插管后機械通氣。麻醉維持：S組全程吸入0.5%~2%七氟烷（批號5Y18，丸石制藥株式會社，日本），靜脈輸注芬太尼 2~3 μg·kg-1·h-1；P組主動脈開放前持續(xù)吸入0.5%~2%七氟烷，主動脈開放即刻靶控輸注（TCI）丙泊酚（批號EV829，Astra Zeneca公司，意大利），血漿靶濃度為1 mg/L，同時下調七氟烷吸入濃度，維持BIS值在40~60范圍內至手術結束。術中必要時追加維庫溴銨維持肌松。術畢患者送至重癥監(jiān)護室（ICU），待患者血流動力學穩(wěn)定、體溫和呼吸功能恢復正常后，撤除呼吸機并拔除氣管導管。

1.2.2 觀察指標 分別于麻醉誘導前即刻（T0）、主動脈開放后 10 min（T1）、回 ICU 后即 刻（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）經橈動脈采血 4 mL，低溫離心（4℃，4 000 r/min，10 min）后，采用化學發(fā)光法和酶法分別測定血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平（試劑盒均購自美國Beckman Coulter公司）；ELISA法測定血漿可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）濃度（試劑盒購自法國Besancon Cedex公司）；流式細胞儀檢測CD11b表達的平均熒光強度（MFI），CD11b FITC標記單克隆抗體和IgG同型對照抗體購自美國Immunotech Coulter公司。并觀察主動脈開放后心臟自主復跳情況。由于存在血液稀釋，各指標測定結果根據(jù)血細胞比容（Hct）校正：校正值=實測值×術前 Hct/采樣時 Hct。

1.2.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 12.0軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，重復測量數(shù)據(jù)比較采用重復測量方差分析，一般情況及術中情況比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組術中情況比較 2組患者主動脈夾閉時間、CPB時間、血管搭橋數(shù)目、體外循環(huán)最低鼻咽溫度及術中芬太尼用量差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表 3。

表3 2組術中情況比較 （n=20,±s）

表3 2組術中情況比較 （n=20,±s）

組別S組P組t主動脈夾閉時間（min）60±8 63±10 0.764 CPB時間（min）120±31 122±27 0.225血管搭橋數(shù)目（個）3.2±1.0 3.5±1.0 1.086體外循環(huán)最低鼻咽溫度（℃）32.0±1.0 31.8±1.1 0.576術中應用芬太尼總量（μg）1 310±135 1 280±139 0.692

2.2 2組血清cTnI比較 不同分組間、同一分組不同時點間血清cTnI濃度差異均有統(tǒng)計學意義（F分別為 83.148、306.634，均 P ＜ 0.05），且分組與時間有交互作用（F=8.566，P ＜0.05）；與 T0比較，2組患者其余各時點（T1~5）的cTnI濃度升高；與S組比較，P組cTnI濃度在T3~5時降低，見表4。

表4 2組不同時點 cTnI比較 （n=20,μg/L±s）

表4 2組不同時點 cTnI比較 （n=20,μg/L±s）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 0.16±0.04 0.17±0.03 0.84±0.15 0.80±0.18 1.52±0.28 1.47±0.30 2.10±0.23 1.50±0.20 2.65±0.41 2.10±0.52 2.30±0.31 1.90±0.40

2.3 2組血清CK-MB比較 不同分組間、同一分組不同時點間血清CK-MB濃度差異均有統(tǒng)計學意義（F 分別為 19.119、465.800，均 P ＜ 0.05），且分組與時間有交互作用（F=4.729，P＜0.05）；與T0比較，2組患者其余各時點（T1~5）的CK-MB濃度升高；與S組比較，P組CK-MB濃度在T3~5時降低，見表5。

表52 組不同時點CK-MB比較 （n=20,U/L±s）

表52 組不同時點CK-MB比較 （n=20,U/L±s）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 7.1±0.7 7.3±0.8 20.0±3.1 19.8±2.7 63.1±8.2 60.7±10.5 75.3±11.4 63.8±12.0 80.4±9.7 67.8±11.5 40.7±9.0 34.6±8.2

2.4 2組sICAM-1比較 不同分組間、同一分組不同時點間sICAM-1濃度差異均有統(tǒng)計學意義（F分別為 76.512、151.446，均 P ＜ 0.05），且分組與時間有交互作用（F=13.101，P ＜ 0.05）；與 T0比較，2組患者其余各時點（T1~5）的sICAM-1濃度升高；與S組比較，P組sICAM-1表達在T2~5時降低，見表6。

表62 組不同時點sICAM-1比較（n=20,μg/Ls）

表62 組不同時點sICAM-1比較（n=20,μg/Ls）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 181±20 183±24 335±52 314±60 757±130 520±90 570±120 400±70 450±94 370±76 341±64 295±68

2.5 2組CD11b比較 不同分組間、同一分組不同時點間CD11b濃度差異均有統(tǒng)計學意義（F分別為81.147、68.139，均 P ＜ 0.05），且分組與時間有交互作用（F=9.020，P ＜ 0.05）；與 T0比較，S組患者其余各時點 （T1~5） 的 CD11b 濃度升高；P 組 T1、T2、T3、T5時點CD11b濃度高于T0；與S組比較，P組CD11b表達在T1~5時降低，見表7。

表7 2組不同時點CD11b比較 （n=20,MFI±s）

表7 2組不同時點CD11b比較 （n=20,MFI±s）

組別S組P組T0T1T2T3T4T5 585±36 588±23 850±67 698±78 918±81 769±100 820±73 665±87 752±56 620±90 690±82 636±65

2.6 2組術后并發(fā)癥比較 2組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表8。2組患者術后均無死亡。

表8 2組術后并發(fā)癥比較 （n=20,例）

3 討論

體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術在實施過程中可誘發(fā)心肌損傷[1]，因此本研究選擇該類手術患者作為心肌缺血再灌注損傷的模型，有助于直接評價丙泊酚后處理對這類患者心肌的作用。本研究結果顯示，與七氟烷全程麻醉組比較，于主動脈開放即刻以1 mg/L的血漿靶濃度TCI丙泊酚，可有效抑制患者體內sICAM-1、CD11b炎癥介質的表達；降低患者術后6~24 h血清中cTnI和CK-MB濃度，具有后處理心肌保護作用。

前期研究發(fā)現(xiàn)，以1、2 mg/kg的丙泊酚于再灌注前3 min持續(xù)輸注至再灌注后5 min可有效抑制大鼠心肌缺血再灌注損傷，具有后處理保護作用，其中2 mg/kg的丙泊酚后處理保護作用最強[2]。由于實驗中丙泊酚的輸注時間為8min，因此可將2mg/kg換算為 15 mg·kg-1·h-1。Logginidou 等[3]證實，在大鼠體內以20 mg·kg-1·h-1輸注丙泊酚時，其平均動脈血藥濃度為（1.2±0.3）mg/L?；谝陨戏治霾⒔涍^計算，本研究中將丙泊酚的血漿靶濃度確定為1 mg/L。

sICAM-1是ICAM-1的可溶形式，內皮細胞表面激活后，在血和培養(yǎng)的內皮細胞上清液中均可發(fā)現(xiàn)有與細胞表面同型的蛋白分子。sICAM-1的產生有2個途徑:（1）ICAM-1細胞外部分的酶性裂解,使得細胞外部分脫落進入血液循環(huán)。（2）一些mRNA翻譯后產物不表達于細胞表面,而是直接分泌進入血液,成為另一來源[4]。sICAM-1與血管內皮ICAM-1的變化一致[5]，而ICAM-1表達上調在炎癥反應及缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展中具有非常重要的作用[6]，因此通過檢測外周血sICAM-1水平可直接反映人體內皮細胞炎癥反應程度[7]。CD11b是Mac-1（CD11b/CD18）的α亞單位，屬于整合素家族的成員。它在靜息狀態(tài)下多貯存于中性粒細胞內部，當受到炎癥刺激后，在細胞表面迅速表達，與內皮細胞表面的ICAM-1結合，在中性粒細胞黏附于內皮細胞的過程中發(fā)揮重要作用。因此CD11b也是反映中性粒細胞激活及體內炎癥反應程度的重要指標[8]。本研究結果顯示，于主動脈開放即刻TCI丙泊酚1 mg/L可有效抑制患者體內T2~5時sICAM-1濃度的升高和T1~5時CD11b的表達，其效果優(yōu)于七氟烷全程麻醉組。Corcoran等[9]也發(fā)現(xiàn)，對于術前合并左心功能不全的CPB下行CABG手術患者，丙泊酚可抑制氧自由基介導的脂質過氧化反應，具有抗炎作用。

CK-MB來源于心肌，其水平的升高與急性心肌梗死后心肌細胞死亡和損傷有關[10]。CK-MB?？勺鳛樵\斷心肌細胞損傷的輔助手段；cTnI是心肌特有的一種收縮調節(jié)蛋白，在其他組織不表達，因此對于診斷心肌細胞損傷具有高度的特異度和靈敏度[11]。本研究中2組患者T1~5時血清中cTnI和CKMB水平均高于基礎值，提示CPB可引發(fā)心肌缺血再灌注損傷，而P組T3~5時血清cTnI、CK-MB水平低于S組，說明丙泊酚1 mg/L于主動脈開放即刻TCI具有后處理保護作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對sICAM-1和CD11b的影響早于其對cTnI及CKMB作用之前就可在外周血中檢出，這一方面說明了缺血再灌注損傷所導致的炎癥反應是引起心肌損傷的重要機制，另一方面也提示在臨床工作中可以根據(jù)sICAM-1和CD11b等黏附分子的改變來及時采取治療措施，防止CPB后心肌損傷的加重[12]。

綜上所述，對于CPB下施行CABG的患者，于主動脈開放即刻TCI丙泊酚1 mg/L，可有效抑制CPB后的炎癥反應，減輕心肌細胞損傷，具有后處理保護作用。

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