王賀波 ,齊亞超,呂佩源,趙寶華,郭宗成,王天俊,張和振,劉昌林,靳 瑋,李 玲,趙大衛(wèi),王建華

本文要點(diǎn)

1 SIVD患者主要臨床癥狀為肢體肌力減退、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、尿失禁和飲水嗆咳及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損和假性延髓麻痹體征,部分患者可見錐體外系體征。

2 兩種 SIVD亞型的危險(xiǎn)因素不盡相同。高血壓為 WML-SIVD患者的危險(xiǎn)因素,而 LI-SIVD患者糖尿病、高脂血癥和冠心病的發(fā)生率明顯高于 WML-SIVD患者。

3 SIVD患者出現(xiàn)認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素為高血壓、糖尿病,其危險(xiǎn)程度分別增加 5.265倍和 3.445倍。

4 高脂血癥對(duì) SIVD患者出現(xiàn)認(rèn)知損害所起的作用尚不能明確;年齡可能并不是 SIVD患者認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素。

血管性認(rèn)知損害 (vascular cognitive impairment,VCI)是指由血管因素引起的或與之伴隨的認(rèn)知功能損害[1],由Hachinski和 Bowler[2]于 1993年率先提出。VCI涵蓋所有與血管因素有關(guān)的不同程度的認(rèn)知改變,從極輕度到重度認(rèn)知功能損害。因其具有顯著的異質(zhì)性,從其亞型入手為目前相關(guān)研究的主要途徑。腦小血管病所致的皮質(zhì)下缺血性腦血管病 (subcortical ischemic vascular disease,SIVD)是 VCI常見的類型之一,也是較均質(zhì)的亞型。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) 40%～60%的 VCI為小血管病變引起的 SIVD,有人稱之為皮質(zhì)下型 VCI[3]。其臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知執(zhí)行速度減慢、健忘、構(gòu)音障礙、情緒改變、小便失禁和步態(tài)異常等[4]。SIVD的病因尚未完全清楚,一般認(rèn)為導(dǎo)致腦血管疾病的血管性危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病和心臟疾病等均為其危險(xiǎn)因素。但最近臨床研究的 Meta分析[5]發(fā)現(xiàn),不同卒中類型其危險(xiǎn)因素有差異。大血管病變所致的腦卒中與男性、吸煙和膽固醇升高有關(guān),而小血管病變所致的腦卒中與高血壓有關(guān)。Hund-Georgiadis等[6]研究發(fā)現(xiàn),SIVD與年齡、肥胖和高血壓有關(guān)。Khan等[7]研究了SIVD及其亞型的血管性危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn),與大血管病變相比,高血壓更多見于小血管病變所致的 SIVD,而高脂血癥、吸煙、心肌梗死和周圍血管病更多見于大血管病變所致的 SIVD;而且不同亞型小血管病的危險(xiǎn)因素亦不相同,高血壓病史與腔隙性腦梗死伴白質(zhì)病變有關(guān),而高脂血癥、糖尿病和心肌梗死與不伴有白質(zhì)病變的腔隙性腦梗死有關(guān)。以往危險(xiǎn)因素研究主要針對(duì) SIVD的發(fā)生,但其認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素少見報(bào)道。本研究對(duì) SIVD患者的臨床特征及其認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素進(jìn)行觀察分析,同時(shí)分析了不同亞型 SIVD的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 SIVD患者入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡55歲以上;(2)至少發(fā)生過 1次急性缺血性腦血管病,且發(fā)病時(shí)間在 3個(gè)月以上;(3)顱腦 MRI表現(xiàn)為:①白質(zhì)損害型(WML-SIVD),即廣泛深部和腦室旁白質(zhì)病變;擴(kuò)展的帽狀超過 10 mm(沿腦室前角軸測(cè)量)或不規(guī)則的暈 (寬度超過10 mm、邊界不規(guī)則、伸入深部白質(zhì)),和 (或)彌漫的融合高信號(hào) (超過 25 mm,不規(guī)則)或廣泛的白質(zhì)病變 (無(wú)邊界的彌漫性高信號(hào));和深部灰質(zhì)腔隙性梗死;或②腔隙性梗死突出型 (LI-SIVD):深部灰質(zhì)至少有 5個(gè)腔隙性梗死灶,中等度白質(zhì)病變 (擴(kuò)展的帽狀、不規(guī)則暈、彌漫融合的高信號(hào),或廣泛白質(zhì)病變)。排除標(biāo)準(zhǔn):排除皮質(zhì)和 (或)皮質(zhì) -皮質(zhì)下非腔隙性梗死和分水嶺梗死、出血、正常顱壓腦積水和其他原因造成的白質(zhì)病變 (如多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病、放射性腦病等)。

1.2 患者認(rèn)知損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究著重認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素研究,故參照美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾患和卒中研究所及瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì) (NINDS-AIREN)血管性癡呆的標(biāo)準(zhǔn)[8]和 Wentzel等[9]提出的 VCI診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合張明園等[10]提出的簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查 (MMSE)癡呆篩選分界值,并進(jìn)行修訂,制定了 VCI診斷標(biāo)準(zhǔn),其中包括血管性無(wú)癡呆型認(rèn)知損害和血管性癡呆。具體如下:(1)有認(rèn)知功能減退的主訴或有知情人提供的認(rèn)知功能減退;(2)MMSE評(píng)分文盲≤17分,小學(xué)≤20分,初中及以上≤24分;(3)認(rèn)知功能量表檢查至少有一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損傷的客觀證據(jù);(4)日常生活能力良好,日常生活能力量表 (ADL)評(píng)分 ＜26分;(5)臨床癡呆分級(jí)量表 (CDR)評(píng)分≥0.5分。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)仍不能確定是否存在認(rèn)知損害者,3個(gè)月后隨訪,再次行神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)24項(xiàng) Hamilton抑郁量表 (HDRS)評(píng)分 ＞7分,以排除抑郁癥;(2)Hachinski缺血量表評(píng)分(HIS)＜6分,以排除變性病或混合型癡呆;(3)CDR評(píng)分＞2分,以排除重度癡呆;(4)其他原因所致認(rèn)知損害,如正壓性腦積水、甲狀腺功能障礙、維生素 B12缺乏等;(5)排除失語(yǔ)、偏癱、耳聾等無(wú)法完成神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估者。

1.3 研究對(duì)象 對(duì) 2007年 7月—2008年 12月在我院住院和門診就診的急性缺血性腦血管病發(fā)病后 3個(gè)月以上的患者,依據(jù) Erkinjuntti等[11]提出的 MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)和血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)[12]確定 SIVD。最終符合上述標(biāo)準(zhǔn)的 SIVD患者共 70例。按照認(rèn)知損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)將 70例患者分為認(rèn)知正常組 (NCI組)33例,血管性認(rèn)知損害組 (VCI組)37例。NCI組和 VCI組患者在年齡、性別和受教育程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),具有可比性。VCI組 MMSE得分較 NCI組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01,見表 1)。

1.4 方法

1.4.1 顱腦 MRI掃描 采用美國(guó) GE公司生產(chǎn)的 1.5TMRI機(jī)對(duì)入選患者行顱腦 MRI掃描,常規(guī)軸位 T1加權(quán)像 (T1WI,TR/TE=500/11 ms)、T2加權(quán)像 (T2WI,TR/TE=3 400/98 ms),快速液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù) (FLAIR)序列成像 (TR/TE/TI=9 002/56/2 200 ms),層厚 5 mm,間距 2.5 mm。FOV=240 mm×240 mm,矩陣 256×256。

1.4.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 由經(jīng)過培訓(xùn)的專職醫(yī)師,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化語(yǔ)言對(duì)患者和家屬進(jìn)行訪談,使用的量表包括:MMSE、ADL、 HDRS、 HIS、 CDR。

1.4.3 危險(xiǎn)因素的記錄 著重記錄既往史中可能的血管性危險(xiǎn)因素,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、貧血病史、吸煙及飲酒史等,同時(shí)記錄有關(guān)的社會(huì)人口學(xué)資料。各種因素采用有/無(wú)兩分法。

1.4.4 臨床癥狀和體征的記錄 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化方法對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)查體,記錄患者癥狀和體征。包括起病形式、病程進(jìn)展情況、主要癥狀如肢體無(wú)力、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、尿失禁、強(qiáng)哭強(qiáng)笑等;主要體征如上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損體征、假性延髓麻痹、共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、錐體外系體征等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 13.0程序軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,正態(tài)分布計(jì)量資料以 (x±s)表示。對(duì)于符合正態(tài)分布、方差齊性的變量采用成組資料的 t檢驗(yàn),對(duì)不符合參數(shù)檢驗(yàn)條件的變量采用 Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn);分類變量采用 χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率檢驗(yàn)。最后應(yīng)用單因素和多因素非條件Logistic逐步回歸模型,計(jì)算回歸系數(shù)、P值、比值比 (Odds ratios,OR)及其 95%可信區(qū)間 (95%CI)。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 SIVD患者的臨床特點(diǎn) 70例 SIVD患者中,肢體肌力減退者 57例 (81.4%),步態(tài)不穩(wěn)者 28例 (40.0%),構(gòu)音障礙者 14例 (20.0%),但癥狀較輕;其次為飲水嗆咳和尿失禁各 10例 (14.3%)。神經(jīng)系統(tǒng)查體 71.4%的患者檢出上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損體征,14.3%(10例)有假性延髓麻痹,10.0%(7例)有錐體外系體征,而共濟(jì)失調(diào)步態(tài)異常者僅占 7.1%(5例)。

2.2 不同亞型 SIVD患者的危險(xiǎn)因素 70例 SIVD患者中WML-SIVD 43例,LI-SIVD 27例。兩種亞型 SIVD患者在年齡、性別、受教育年限及 MMSE得分方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.01)。單因素分析:WML-SIVD患者高血壓發(fā)生率高于 LI-SIVD患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01),LISIVD患者糖尿病、高脂血癥和冠心病的發(fā)生率高于 WMLSIVD患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),兩種亞型在貧血、吸煙及飲酒史方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表2)。非條件 Logistic逐步回歸分析:高血壓為 WML-SIVD患者的危險(xiǎn)因素;而糖尿病、高脂血癥和冠心病為 LI-SIVD的危險(xiǎn)因素 (P＜0.05,見表3)。

表 1 兩組患者的一般情況比較Table 1 Demographic characteristics of the SIVD in two groups

表 2 不同亞型SIVD患者臨床特征及危險(xiǎn)因素比較Table 2 Demographic characteristics and vascular risk factor of the subtype of SIVD

表 3 不同亞型 SIVD患者血管危險(xiǎn)因素非條件 Logistic逐步回歸分析結(jié)果Table 3 Backward stepwise logistic regession analysis results for the vascular risk factor of the subtype of SIVD

2.3 SIVD患者認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素

2.3.1 單因素分析 VCI組患者高血壓、糖尿病和高脂血癥的發(fā)生率高于 NCI組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),而冠心病、貧血、飲酒和吸煙史在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表 4)。

表 4 NCI組和 VCI組患者血管危險(xiǎn)因素比較 〔n(%)〕Table 4 Comparison of vascular risk factor of SIVD patients in VCI group and NCIgroup

2.3.2 多因素分析 對(duì)患者年齡、性別、受教育年限、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、貧血病史、吸煙及飲酒史等危險(xiǎn)因素進(jìn)行非條件 Logistic逐步回歸分析,進(jìn)一步證實(shí)有高血壓、糖尿病的 SIVD患者更易出現(xiàn)認(rèn)知損害 (P＜0.05),盡管高脂血癥對(duì)應(yīng)的 OR為 3.649,但其95%CI(0.974,11.466)包含 1,故尚不能明確高脂血癥為SIVD認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素。

表 5 VCI患者血管危險(xiǎn)因素非條件 Logistic逐步回歸分析結(jié)果Table 5 Backward stepwise logistic regession analysis results for the vascular risk factor of VCI

3 討論

SIVD患者的臨床癥狀和體征可分為兩部分,其一與急性發(fā)生的腔隙性腦梗死有關(guān),表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損,如各種腔隙綜合征表現(xiàn)。其二為隱匿起病、逐漸進(jìn)展的認(rèn)知改變、人格和情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)、易跌倒、排尿控制差等[4,13]。查體可發(fā)現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累、構(gòu)音障礙、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、假性延髓麻痹和錐體外系體征。Pohjasvaara等[14]對(duì)比SIVD和其他類型卒中發(fā)現(xiàn),前者顯著的臨床表現(xiàn)為失用 -共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。本組 70例 SIVD患者臨床癥狀以肢體肌力減退最常見,占 81.4%,表現(xiàn)為行走困難者占 40.0%,但為非失用 -共濟(jì)失調(diào)步態(tài),而共濟(jì)失調(diào)步態(tài)患者占本組所有 SIVD患者的 7.1%,與 Pohjasvaara等[14]的研究有明顯差異,考慮可能與研究入選病例少,存在偏差有關(guān)。本研究中構(gòu)音障礙患者占 20.0%,但癥狀較輕,飲水嗆咳和尿失禁各占 14.3%,神經(jīng)系統(tǒng)查體 71.4%患者檢出上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損體征,14.9%有假性延髓麻痹,10.0%有錐體外系體征,與以往研究結(jié)果類似。

SIVD是常見的腦血管病類型之一,一般認(rèn)為導(dǎo)致腦血管疾病的血管性危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病和心臟疾病等[4,6-7,15],均可能是 SIVD的危險(xiǎn)因素。也有研究表明以下因素與老年人發(fā)生 SIVD的危險(xiǎn)性增加有關(guān):如高齡[4,6,16]、吸煙[7]、高同型半胱氨酸血癥、高纖維蛋白原血癥和其他可引起腦低灌注的原因如阻塞型睡眠呼吸暫停[17]、充血性心力衰竭[18]、心房纖顫[19]和體位性低血壓[20]等。Pohjasvaara等[14]的研究顯示 SIVD患者高血壓和糖尿病的發(fā)生率較高,而血脂異常的發(fā)生率明顯低于其他類型卒中。本組 70例患者,高血壓發(fā)生率為 61.4%(43/70),高脂血癥和糖尿病發(fā)生率分別為 55.7%(39/70)和 30.0%(21/70),均較 Pohjasvaara等研究的結(jié)果高。Jokinen等[21]對(duì) 86例獨(dú)立生活的 SIVD患者的研究顯示,低教育水平、高血壓和肥胖與 SIVD的發(fā)生有關(guān)。

以上研究均為 SIVD與其他類型卒中的對(duì)照研究。本研究按照顱腦 MRI表現(xiàn)將 70例 SIVD患者分為 WML-SIVD和 LI-SIVD,分析結(jié)果顯示,兩種 SIVD亞型的危險(xiǎn)因素不盡相同。高血壓為 WML-SIVD患者的危險(xiǎn)因素,而 LI-SIVD患者糖尿病、高脂血癥和冠心病的發(fā)生率明顯高于 WML-SIVD患者,與 Khan等[7]的結(jié)果類似。

本研究對(duì) SIVD患者出現(xiàn)認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)有高血壓、糖尿病的 SIVD患者發(fā)生認(rèn)知損害的危險(xiǎn)性增加,其危險(xiǎn)程度分別增加 5.265倍和3.445倍。高血壓為SIVD的主要危險(xiǎn)因素,同時(shí)高血壓 SIVD患者更易出現(xiàn)認(rèn)知損害的研究結(jié)果提示控制血壓對(duì)認(rèn)知損害的預(yù)防有重要作用。糖尿病可造成動(dòng)脈硬化[7],本研究中 LI-SIVD患者糖尿病發(fā)生率明顯升高,可能與其損害較大穿通動(dòng)脈,引起動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。高血壓、糖尿病同時(shí)為 SIVD認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素,兩者協(xié)同其他因素造成小血管病變,然后以兩種不同的方式導(dǎo)致腔隙性梗死和白質(zhì)疏松,從而造成患者認(rèn)知損害。盡管本研究中高脂血癥對(duì)應(yīng)的 OR為 3.649,但其 95%CI(0.974,11.466)包含 1,故尚不能認(rèn)為高脂血癥為 SIVD的危險(xiǎn)因素。本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與 SIVD亞型有關(guān),也未發(fā)現(xiàn)年齡與 SIVD患者的認(rèn)知損害具有相關(guān)性,提示年齡可能并不是 SIVD患者認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素。因?yàn)楸狙芯克婕暗膶?duì)象均為 SIVD患者,由此可以減少其他因素的干擾。但本研究亦存在不足之處,即樣本量較小,所采用的 MRI定義標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格,使得部分較輕的 SIVD患者未能入組,研究結(jié)果有待多中心、大樣本資料證實(shí)。

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