曲卓慧 孟春 王耀輝

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居第四，死亡率居第二。其中三分之二發(fā)生在發(fā)展中國家，僅中國就占42%[1]。在我國，大多數患者確診時已屬晚期，往往失去手術機會，化療是晚期胃癌主要的治療手段之一[2]。與最佳支持治療相比，化療可提高晚期胃癌患者的生活質量及延長生存期，晚期胃癌尚無全球范圍的標準化療方案[3]。本研究采用FOLFOX(奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣)方案治療晚期胃癌并與ECF(表阿霉素+順鉑+5-氟脲嘧啶)方案對比,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2010年2月收治的84例晚期胃癌,均經病理組織學證實確診,隨機分為FOLFOX組和ECF組。FOLFOX組42例,其中男23例,女19例；年齡41～70歲,中位年齡56歲；中、低分化腺癌35例,印戒細胞癌7例；Ⅲb期30例,Ⅳ期12例；初治28例,復治14例。ECF組42例,其中男25例,女17例；年齡42～70歲,中位年齡58歲；中、低分化腺癌34例,印戒細胞癌8例；Ⅲb期27例, Ⅳ期15例；初治30例,復治12例。KPS評分≥70分；有超聲、CT等客觀的臨床評價指標。血常規(guī)、肝、腎功能和心電圖正常；預計生存期＞3個月；復治者既往抗癌治療結束1個月以上；患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者化療前常規(guī)行中心靜脈置管術(鎖骨下靜脈置管或PICC置管)。FOLFOX組：奧沙利鉑(L-OHP)100mg/m2,靜脈滴注2h,第1d；亞葉酸鈣(CF)400mg/m2,靜滴2h,第1d；5-氟脲嘧啶(5-Fu)總量2400mg/m2,一次性輸液泵連續(xù)靜滴48h，第1d,雙周方案，至少完成4周期。ECF組：表阿霉素(EPI)50mg/m2,第1d；順鉑(CDDP)60mg/m2，第1d；5-氟脲嘧啶(5-Fu)750mg/m2,d1-5，3周方案,至少完成3周期。兩組化療藥均經中心靜脈導管輸入,化療前30min常規(guī)予托烷司瓊5mg靜脈注射，預防惡心、嘔吐,同時給予保護消化道黏膜、保護肝臟及保護心臟藥物，并加用維生素B1、B12預防性降低外周神經毒性；注意監(jiān)測血常規(guī),若出現Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制,則使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)促進骨髓功能恢復。化療前、后檢查血、尿常規(guī)及肝、腎功能、胸片、心電圖、B超、腹盆腔CT等。

1.3 療效評定標準 所有病例均有可評價療效的客觀指標,采用WHO1981療效評定標準,分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),有效(RR)為CR+PR。比較化療前、后KPS評分,治療后增加20分為明顯改善，增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分或以下為減退,顯著改善加改善為改善率。按照NCI-CTC抗癌藥物常見毒副反應分級標準,分為0～Ⅳ度,進行毒副反應評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用x2檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 FOLFOX組42例共完成252個周期的化療，平均每個患者6周期；ECF組42例共完成176個周期的化療，平均每個患者4.2周期。FOLFOX組與ECF組的近期療效對比見表1，兩組總有效率相近，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組中復治者例數均較少, 未比較。

FOLFOX組KPS評分顯著改善12例,改善15例,穩(wěn)定9例,減退6例,改善率64.3%；ECF組KPS評分顯著改善8例,改善9例,穩(wěn)定14例,減退11例,改善率40.5%,兩組KPS評分改善率比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 FOLFOX組與ECF組初治、復治近期療效對比[例(%)]

表2 FOLFOX組與ECF組毒副反應比較

2.2 毒副反應 84例患者共完成428個周期化療。Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少率、惡心嘔吐發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率ECF組分別為54.8%、59.5%、47.6%，FOLFOX組分別為4.8%、11.9%、0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01), FOLFOX組神經毒性發(fā)生率較高，多為Ⅰ、Ⅱ度，罕有Ⅲ度神經毒性發(fā)生；ECF組腎功能損害發(fā)生率較高，以Ⅰ、Ⅱ度毒性為主，Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率極低，詳見表2。

3 討論

對于不能手術切除的晚期胃癌，化療的主要目的是緩解癥狀，提高生活質量，控制腫瘤生長和延長生存，但效果仍然有限。多數研究結果表明，患者中位生存期多在7～9個月。早在20世紀80年代中期,以5-Fu為基礎的聯合化療方案(FAM方案)一度是治療晚期胃癌的標準方案。然而,完全緩解率很低,有效時間和中位生存期都很短。ECF方案的有效率較高，中位腫瘤進展時間(TTP)和總生存期(OS)較長，且毒性較小，因此歐洲學者常將ECF方案作為晚期胃癌治療的參考方案。迄今為止,晚期胃癌的化療仍然沒有所謂的“金標準”規(guī)范方案[4]。近10a來,一些新藥的開發(fā)應用,如奧沙利鉑、喜樹堿類、紫杉類等,單獨使用有效率為20%,與傳統(tǒng)的有效藥物組成的聯合方案使晚期胃癌客觀緩解率大多已超過40%[5]。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)和順鉑(DDP)組成的FP方案是治療晚期消化道腫瘤的基礎化療方案，但由于該方案毒副反應重, 患者難以耐受。奧沙利鉑(L-OHP)是第3代鉑類抗癌藥物，其化學結構與DDP不同，DDP的氨基被1,2-二氨環(huán)己烷基團代替，奧沙利鉑復合體比順鉑復合體抑制DNA作用更強，與DNA結合速度快10倍以上，而且結合牢固，有更強的細胞毒性作用，與DDP無交叉耐藥[6]。實驗證明，L-OHP對DDP耐藥菌株有顯著抑制作用，且與5-Fu有協同增效作用。5-Fu是胃癌聯合化療的重要藥物，亞葉酸鈣(CF)是5-Fu的生化調節(jié)劑，與5-Fu合用可提高其療效。至于5-Fu的給藥方式，研究提示持續(xù)靜滴有效率更高，不良反應輕[7]。L-OHP與CF/5-Fu組成的FOLFOX4方案最初是用來治療晚期大腸癌的，近幾年發(fā)現這一方案對胃癌也頗具療效，且和傳統(tǒng)化療或紫杉醇藥物不具交叉耐藥性。趙建國等[8]報道的一項采用mFOLFOX方案一線治療老年晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床研究中，46例年齡大于65歲的晚期胃癌患者入組，有效率為45.6%，其中CR2例，PR19例，mTTP為6.2個月。該研究中毒副反應相對輕，未發(fā)生Ⅳ度毒副反應，該研究結論是采用FOLFOX方案療效確切，毒副反應輕，尤其適合老年、體能較差的患者。

本研究采用FOLFOX方案治療晚期胃癌，總有效率、初治有效率分別為47.6%、57.1%，與ECF方案療效相近，而且同文獻報道相近；FOLFOX組KPS評分改善率是64.3%，較ECF組明顯提高, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。毒副反應觀察Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少率、惡心嘔吐發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率FOLFOX組均明顯低于ECF組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；FOLFOX組神經毒性多為Ⅰ、Ⅱ度，罕有Ⅲ度神經毒性發(fā)生；而且對肝腎功能影響不大。

綜上所述, FOLFOX方案治療晚期胃癌有效、安全、毒副反應輕微,值得臨床進一步推廣研究。

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