劉 冰,曾秋棠,朱元州

流行病學(xué)、基礎(chǔ)以及臨床研究均顯示,女性冠心病的發(fā)生與男性患者有著明顯的不同,性別在冠心病發(fā)病中屬于不可改變的危險(xiǎn)因素。女性患者在冠心病發(fā)病過(guò)程中,除了常見的與男性相同的危險(xiǎn)因素之外,還有其特殊的危險(xiǎn)因素。既往無(wú)論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究均表明,激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)對(duì)于女性冠心病有一定的積極意義。然而婦女健康倡儀觀察研究(Women's Health Initiative Observational Study,WHI)研究顯示,HRT在冠心病一級(jí)預(yù)防中使健康女性的冠心病和腦卒中的發(fā)病有輕微升高,心臟雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen/progestin replacement study,HERS)亦提示在冠心病二級(jí)預(yù)防中,使用HRT的第一年心血管事件的發(fā)病情況有所上升,然而接下來(lái),其發(fā)生率相對(duì)于對(duì)照組則有所下降[1]。

性激素在女性冠心病發(fā)病中的具體作用目前仍然不清楚。冠心病的最重要環(huán)節(jié)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成。近些年大量研究表明,動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種炎癥性疾病[2]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素6(interleukin-6,IL-6)是重要的炎癥因子,它們的水平受到內(nèi)源性和外源性雌激素的影響。本研究以絕經(jīng)后女性為觀察對(duì)象,通過(guò)檢測(cè)絕經(jīng)后女性冠心病患者中雌激素及CRP、IL-6水平,探討絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病過(guò)程中雌激素與炎癥的變化,并且探討其是否存在某些內(nèi)在關(guān)系,希望對(duì)深入研究絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病機(jī)制有一定的積極意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2006年7月至2007年11月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科住院的老年女性患者。入選標(biāo)準(zhǔn):所有患者均絕經(jīng)1年以上,大多數(shù)婦女在絕經(jīng)后1年即出現(xiàn)雌激素缺乏癥狀[3]。臨床確診或者懷疑冠心病并行冠脈造影。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有明確感染性疾病者;(2)急慢性炎癥性和免疫性疾病患者;(3)惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病患者;(4)半年內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史者;(5)已知的血栓性疾病患者;(6)嚴(yán)重貧血、出血性疾病患者;(7)嚴(yán)重肝、腎功能不全者;(8)使用免疫抑制劑者。共入選75例,根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果,分為冠心病組和非冠心病組,其中冠心病組31例,年齡50～78歲,平均(64.0±7.9)歲;非冠心病組 44例,年齡48～80歲,平均(60.8±8.3)歲。均為漢族,無(wú)血緣關(guān)系,兩組間年齡、絕經(jīng)年限、煙酒史、腰臀比等差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 所有患者均于冠脈造影的過(guò)程中股動(dòng)脈采血5ml,抗凝,于5 000 r/min超速離心5 min,抽取血漿,-70℃冰凍保存,3個(gè)月內(nèi)統(tǒng)一檢測(cè)血雌二醇、CRP、IL-6。雌二醇采用合肥眾成機(jī)電技術(shù)開發(fā)有限公司的DFM-96型放射免疫γ計(jì)數(shù)器,使用放射免疫的方法,所需試劑盒購(gòu)自天津市協(xié)和醫(yī)藥科技與有限公司。CRP采用LUMINO分析儀和化學(xué)發(fā)光法,所需試劑購(gòu)自Maglumi公司,IL-6采用BIO-TXX公司的Elx800酶標(biāo)儀,采用ELISA方法測(cè)定其濃度,所需試劑盒購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。具體操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。冠脈造影結(jié)果由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富且對(duì)患者病情事先并不了解的技師目測(cè)并以計(jì)算機(jī)定量分析系統(tǒng)測(cè)定狹窄程度,凡左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動(dòng)脈至少有一支管腔直徑狹窄≥50%診斷為冠心病[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)量資料以±s表示,主要指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),組間均數(shù)差異比較采用t檢驗(yàn),指標(biāo)相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病與對(duì)照組之間血性激素與炎癥因子的差異 冠心病組患者雌二醇水平顯著低于非冠心病組,CRP、IL-6水平則顯著高于非冠心病組患者(P＜0.05,P＜0.01;表1)。

表1 兩組患者血雌二醇、CRP和 IL-6水平

2.2 性激素紊亂與炎癥因子之間的關(guān)系 雌激素與CRP、IL-6水平之間沒(méi)有明顯的線性關(guān)系,CRP與IL-6水平存在相關(guān)性(表2)。

表2 雌二醇、CRP、IL-6水平的相關(guān)性分析

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查表明,絕經(jīng)后婦女冠心病的發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加,而卵巢分泌雌激素的功能衰退致體內(nèi)雌激素水平下降是絕經(jīng)后婦女冠心病發(fā)病率升高的主要原因,低雌激素狀態(tài)可成為冠心病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[5]。本研究中冠心病患者的體內(nèi)雌二醇水平明顯低于非冠心病患者(P＜0.05),與以往的研究結(jié)果一致。流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室研究均表明HRT對(duì)冠心病預(yù)防有一定的積極意義,因此曾經(jīng)被大力推薦。然而最近的WHI與HERS卻提出了與此相反的結(jié)論,而且有作者通過(guò)總結(jié)關(guān)于HRT的各大臨床研究提出,在絕經(jīng)后的不同時(shí)期開始使用HRT對(duì)冠心病的影響是不同的。在臨近絕經(jīng)期使用HRT可以明顯降低冠心病的發(fā)病;絕經(jīng)10年以上的婦女使用HRT則其發(fā)生冠心病的機(jī)會(huì)與未使用者差別不大;大于60歲的患者聯(lián)合使用HRT可能會(huì)使冠心病發(fā)病率下降[6]。這可能是由于在動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段雌激素有不同的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化早期,雌激素可以減少來(lái)自低密度脂蛋白膽固醇沉積,加強(qiáng)高密度脂蛋白對(duì)膽固醇的清除,從而抑制平滑肌細(xì)胞增生及膽固醇酯沉積的病變發(fā)展,在一定程度上減緩了冠心病的病程進(jìn)展;然而在動(dòng)脈粥樣硬化晚期,雌激素則可以促進(jìn)血管內(nèi)凝血作用,從而加速已存在的復(fù)合病變的進(jìn)程,導(dǎo)致冠心病發(fā)病率的升高。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是冠心病發(fā)病過(guò)程的重要環(huán)節(jié)。大量的研究業(yè)已表明,動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種炎癥性疾病,許多炎癥因子被證明是冠心病重要的預(yù)測(cè)因子。WHI研究提示,在高CRP與高IL-6的女性患者中,發(fā)生急性冠脈綜合癥的概率明顯升高[7]。CRP是反映機(jī)體非特異性炎癥敏感而可靠的指標(biāo),是目前研究最多也是最理想的一種炎癥標(biāo)志物,其與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。研究表明,CRP是健康絕經(jīng)后女性心血管事件的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因子,CRP低水平慢性升高是反映粥樣斑塊活動(dòng)的有力證據(jù),隨CRP基線水平升高,冠脈事件發(fā)生率增加。CRP是比低密度脂蛋白更強(qiáng)的心血管事件預(yù)示因子,其血漿濃度與冠狀動(dòng)脈造影所發(fā)現(xiàn)的冠心病病變程度相一致,與冠心病的預(yù)后相關(guān)[8]。CRP不僅是炎癥反應(yīng)指標(biāo),而且共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。IL-6是近十余年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子,由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生,其水平的升高與許多冠心病的危險(xiǎn)因子有關(guān)。它還可以誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)CRP的表達(dá)并且在冠心病的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用,其在冠心病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用可能比CRP更重要[9]。盡管很多研究表明CRP與IL-6對(duì)于冠心病的研究有很大的預(yù)見性,但是迄今尚無(wú)直接證據(jù)證明,通過(guò)降低CRP或者IL-6水平可以減少未來(lái)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明,女性冠心病患者的CRP與IL-6水平明顯高于非冠心病患者,這與既往的研究結(jié)果一致。

很多研究顯示,內(nèi)源性和外源性雌激素都可以對(duì)CRP、IL-6水平產(chǎn)生影響。垂體功能減退可導(dǎo)致性激素水平降低,CRP與IL-6水平明顯升高[10],有研究顯示,雌激素及其受體是通過(guò)減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生而在缺血引起心肌損傷時(shí)起保護(hù)作用的[11]。因此可以考慮絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病率較低可能與雌激素抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。雖然已有眾多試驗(yàn)證實(shí)雌激素有抑制炎癥反應(yīng)的作用,但是口服雌激素可以使CRP與IL-6水平有所升高[7]。另有研究提示,當(dāng)同時(shí)使用雌激素和黃體酮時(shí),后者可以抑制前者導(dǎo)致的CRP水平增加,而且這種抑制存在著劑量依賴性[12]。雖然大量研究均顯示內(nèi)源性雌激素對(duì)于炎癥有一定的抑制作用,但是本研究中,雌激素水平與CRP、IL-6水平并沒(méi)有明顯的相關(guān)性,考慮原因可能如下:影響CRP以及IL-6的因素是比較復(fù)雜的,雖然內(nèi)源性雌激素可能對(duì)它們產(chǎn)生影響,但是這種影響很可能會(huì)被其他影響因素所掩蓋;雌激素通過(guò)眾多的因素來(lái)影響絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生與發(fā)展,炎癥可能只是其中比較小的一部分。

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