馮 莉,浦介麟,倪新海,趙興山,孫華毅,楊躍進(jìn)

慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是多種心臟疾病的最終轉(zhuǎn)歸,病死率高[1]。引起CHF常見原因?yàn)樽笫沂湛s功能障礙(left ventricular systolic dysfunction,LVSD),其初期常無明顯臨床癥狀,其患病率與存在明顯心力衰竭癥狀的LVSD相當(dāng),因此早期預(yù)測(cè)LVSD是預(yù)防心力衰竭發(fā)生的關(guān)鍵[2]。N-端心房利鈉肽(N-terminal proatrial natriuretic peptide,NT-proANP)/N-端腦利鈉肽(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)主要由心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞分泌,血漿濃度變化反映心房/心室負(fù)荷狀態(tài),與心臟射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction,LVEF)、心房心室容積相關(guān),是心力衰竭診斷的有效輔助手段[3]。本研究旨在通過測(cè)定心力衰竭高危人群血漿NT-proANP和NT-proBNP濃度,比較兩者對(duì)LVSD預(yù)測(cè)效率,依據(jù)二者特性確定適用范圍并界定最佳cut-off值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)選取2005年4月至2006年1月于阜外心血管病醫(yī)院住院的心血管病患者400例,基礎(chǔ)疾病包括:冠心病、心肌病、高血壓病、糖尿病等。排除瓣膜性心臟病、嚴(yán)重的肝硬化、肝腎功能不全、內(nèi)分泌疾病(庫(kù)興病、醛固酮增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等)、嚴(yán)重肺部疾病、先天性心臟病、急性心肌梗死、心包疾病者及妊娠婦女和圍生期婦女(表1)。9名患者因未行超聲心動(dòng)圖檢查被排除;11名患者因血樣標(biāo)本為乳糜血或溶血而被排除,最終380名患者納入研究(病例組),其中,男317例,女63例,年齡15～83歲。依據(jù)LVEF將患者劃分為L(zhǎng)VSD組(LVEF≤40%)及非 LVSD組(LVEF＞40%)。并依據(jù)年齡(以65歲為分界)、性別及原發(fā)性心血管疾病劃分亞組。另選取136名健康體檢者為對(duì)照組(超聲心動(dòng)圖檢查排除心臟結(jié)構(gòu)及功能異常,無心血管系統(tǒng)疾病史),其中,男95例,女41例,年齡 21～71歲(表2)。

1.2 方法 入選者于清晨仰臥位自肘靜脈取血5 ml,加入含抑肽酶的EDTA的抗凝管中。2 h內(nèi)離心(2 500 r/min)10 min,分裝血漿,置-20℃保存。2個(gè)月內(nèi) ELISA法測(cè)定血漿中NT-proANP和NT-proBNP的濃度(采用美國(guó)Biomedica公司的試劑盒)。測(cè)定血常規(guī)、肝腎功能及心肌酶譜等檢查。取血后2 d內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查:受試者取左側(cè)臥位,使用美國(guó)惠普5500型超聲心動(dòng)圖儀,2.5MHz探頭進(jìn)行檢查。按美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦方法,取心尖4腔心切面,用改良的Simpson單平面法計(jì)算LVEF。左室長(zhǎng)軸切面測(cè)定左房?jī)?nèi)徑及左室舒張末內(nèi)徑(leftventricularenddiastolic diameter,LVEDd)。最終由至少2名以上的心臟病學(xué)專家聯(lián)合確定入選患者診斷及心功能分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 獲得數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料用±s表示,并進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),血漿NT-proANP和NT-proBNP測(cè)定值進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。兩組間連續(xù)變量比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)。描記受試者工作特征(receiver operating characteristics,ROC)曲線,計(jì)算并對(duì)比 NT-proANP和 NT-proBNP對(duì)LVSD診斷的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。依據(jù)ROC曲線以敏感性加特異性最大值確定各組最佳cut-off值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者基礎(chǔ)疾病及用藥情況〔n(%)〕

表2 納入對(duì)象臨床資料

2 結(jié) 果

2.1 血漿NT-proANP和NT-proBNP濃度比較 非LVSD組和LVSD組血漿NT-proANP〔(7519±6462),(2998±3055)pmol/L〕和 NT-proBNP 濃度〔(1231±1250),(637±575)pmol/L〕均顯著高于對(duì)照組〔(1044±523),(327±104)pmol/L,P＜0.01〕。

2.2 血漿NT-proANP和NT-proBNP濃度對(duì)不同程度LVSD的預(yù)測(cè)價(jià)值 血漿NT-proANP濃度對(duì)LVEF≤40%和LVEF≤30%患者的篩查 ROC曲線下面積(area under curve,AUC)NT-proANP分別為0.820和0.853(P＜0.01);血漿NT-proBNP濃度則分別為0.738和0.877(P＜0.01),均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。依據(jù)ROC曲線結(jié)果獲得診斷LVSD(LVEF≤40%)的最佳 cut-off值,NT-proANP為2679.47 pmol/L;NT-proBNP為 419 pmol/L。NT-proANP診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為91.2%,57.1%,20.9%,97.52%,優(yōu)于NT-proBNP(80.7%,51.6%,17.15%,95.28%)。

2.3 NT-proANP和NT-proBNP預(yù)測(cè)LVSD亞組比較 入選者依據(jù)年齡分為≥65歲組及＜65歲組。年齡≥65歲組NT-proANP AUC小于NT-proBNP(0.798 vs 0.816,P＜0.01),而年齡＜65歲組NT-proANP AUC大于NT-proBNP(0.802 vs 0.785,P＜0.01)。再進(jìn)一步將入選患者按性別、病因分類后行描記診斷LVSD(LVEF≤40%)ROC曲線,結(jié)果除＜65歲組中女性亞組外,NT-proANP和NT-proBNP AUC均＞0.75(P＜0.05;表3)。

2.4 最佳cut-off值的選擇 依據(jù)所獲得ROC曲線界定LVSD(LVEF≤40%)cut-off值,NT-proANP:1676.91～4089.64 pmol/L(表 4),NT-proBNP:402.66～1243.23 pmol/L(表 5)。對(duì)各組 cut-off值取眾數(shù),確定 NT-proANP最佳 cut-off值為1676.92 pmol/L(表6),NT-proBNP最佳 cut-off值為 417.37 pmol/L(表7)。

圖1 NT-proANP和NT-proBNP對(duì)不同程度LVSD診斷ROC曲線

表3 NT-proANP和 NT-proBNP診斷 LVSD(LVEF≤40%)亞組ROC曲線分析

表4 NT-proANP診斷LVS D(LVE F≤40%)最適cut-off值

表5 NT-proBNP診斷LVSD(LVEF≤40%)最適cut-off值

表6 NT-proANP為1676.914 pmol/L時(shí)對(duì)各亞組LVSD診斷價(jià)值

表7 NT-proANP為417.37 pmol/L時(shí)對(duì)各亞組LVSD診斷價(jià)值

3 討 論

左室收縮功能不全患病率約2%,是心力衰竭發(fā)生的主要原因[4],早期預(yù)測(cè)LVSD是預(yù)防心力衰竭發(fā)生、降低死亡率的關(guān)鍵。大量臨床研究證實(shí)NT-proANP和NT-proBNP血漿濃度能夠反映心功能狀態(tài),可用于心力衰竭診斷[5]。隨著研究深入,其臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展,一般人群LVSD篩查是近年臨床研究的熱點(diǎn),大部分研究獲得了陽性結(jié)果[6,7]。亦有初步研究提示NT-proBNP對(duì)于心力衰竭高危人群LVSD篩查效果更佳[8]。本研究欲通過檢測(cè)心力衰竭高?；颊哐獫{NT-proANP與NT-proBNP濃度,比較兩者對(duì)于心力衰竭高?；颊週VSD的診斷效率,根據(jù)兩者特性確定適用范圍,最終確定高危患者LVSD篩查最佳cut-off值。

本研究結(jié)果提示心力衰竭高危組血漿NT-proANP和NT-proBNP濃度明顯高于正常對(duì)照組。血漿NT-proANP、NT-proBNP濃度均隨心功能下降而升高,不同心功能組間差異顯著(P＜0.01),證實(shí)血漿NT-proANP和NT-proBNP濃度能夠反映心衰高危者心臟功能狀態(tài)[9]。NT-proANP、NT-proBNP對(duì)不同程度 LVSD的診斷ROC AUC均大于 0.70。其中 LVSD(LVEF≤40%)診斷ROC AUC NT-proANP大于NT-proBNP,而重度 LVSD(LVEF≤30%)的診斷 NT-proANP AUC則小于NT-proBNP,提示LVSD發(fā)病初期NT-proANP診斷效率優(yōu)于NT-proBNP,更適于早期輕癥LVSD的診斷。其原因可能系A(chǔ)NP和BNP分泌調(diào)節(jié)方式差異所致,心臟負(fù)荷增加初期細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存ANP即會(huì)釋放[10],而BNP的釋放過程需要心室肌細(xì)胞受到相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間牽張刺激方可使其合成加速[11]。Hall等[12]報(bào)道NT-proANP對(duì)LVSD(LVEF＜40%)診斷的ROC AUC為0.81,發(fā)現(xiàn)血漿NT-proANP濃度與左心房壁張力明顯相關(guān),主要受心房?jī)?nèi)壓力變化的影響,本研究結(jié)果與其一致。左心房位于肺循環(huán)系統(tǒng)和左心室之間,不僅參與兩者的壓力調(diào)節(jié)且同時(shí)兼具內(nèi)分泌功能,如釋放ANP[13]。左室泵功能的惡化初期,左房后負(fù)荷增加引起左心房重構(gòu)、擴(kuò)大,ANP與NT-proANP釋放隨之增加[14]。當(dāng)左心房出現(xiàn)明顯的收縮功能障礙引起肺循環(huán)系統(tǒng)淤血,方出現(xiàn)呼吸困難等一系列心力衰竭癥狀。在LVSD早期,左心房的功能狀態(tài)與左室功能密切相關(guān),其分泌的 ANP與 NT-proANP更能夠反映心臟功能的情況,因此在本研究中觀察到NT-proANP能夠較NT-proBNP更為有效地在心衰高危者中檢出LVSD。

本研究亞組分析顯示,除＜65歲組中女性亞組由于例數(shù)過少ROC曲線無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他各組NT-proANP、NT-proBNP AUC均＞0.75(均 P＜0.05)。表明LVSD的診斷盡管多種因素會(huì)影響血漿NT-proANP和NT-proBNP濃度,但并不影響兩者對(duì)LVSD的診斷效率。根據(jù)已獲得ROC曲線,明確 NT-proANP取值 1676.92 pmol/L及NT-proBNP取值417.37 pmol/L對(duì)總體及各亞組LVSD診斷敏感性、陰性預(yù)測(cè)值高,陰性似然比均接近0。與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12]。表明 NT-proANP、NT-proBNP是診斷LVSD的有效指標(biāo),并能夠準(zhǔn)確地排除非LVSD患者。綜上所述,NT-proBNP與Nt-proANP均能夠反映心力衰竭高危人群心臟功能狀態(tài),可作為L(zhǎng)VSD的診斷指標(biāo),對(duì)于LVSD(LVEF≤40%)的診斷NT-proANP效果優(yōu)于NT-proBNP,有助于早期發(fā)現(xiàn)LVSD患者。

[1]Ho KK,Pinsky JL,Kannel WB,et al.The epidemiology of heart failure:the Framingham Study[J].J Am Coll Cardiol,1993,22(4 Suppl A):6A-13A.

[2]McDonagh TA,Morrison CE,Lawrence A,et al.Symptomatic and asymptomatic left-ventricular systolic dysfunction in an urban population[J].Lancet,1997,350(9081):829-833.

[3]Groenning BA,Nilsson JC,Sondergaard L,et al.Evaluation of impaired left ventricular ejection fraction and increased dimensions by multiple neurohumoral plasma concentrations[J].Eur J Heart Fail,2001,3(6):699-708.

[4]Davies M,Hobbs F,Davis R,et al.Prevalence of left-ventricular systolic dysfunction and heart failure in the Echocardiographic Heartof England Screening study:a population based study[J].Lancet,2001,358(9280):439-445.

[5]馮 莉,倪新海,楊躍進(jìn).心臟利鈉肽激素在心力衰竭診斷中的應(yīng)用進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2007,28(5):381-385.

[6]Hill SA,Balion CM,Santaguida P,et al.Evidence for the use of B-type natriuretic peptides for screening asymptomatic populations and for diagnosis in primary care[J].Clin Biochem,2008,41(4-5):240-249.

[7]Goetze JP,Mogelvang R,Maage L,et al.Plasma pro-B-type natriuretic peptide in the general population:screening for left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction[J].EurHeartJ,2006,27(24):3004-3010.

[8]Romano S,Necozione S,Guarracini L,et al.Accuracy of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in the identification of left ventricular dysfunction in high-risk asymptomatic patients[J].J Cardiovasc Med,2009,10(3):238-244.

[9]Groenning BA,Nilsson JC,Sondergaard L,etal.Detection of left ventricular enlargement and impaired systolic function with plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide concentrations[J].Am Heart J,2002,143(5):923-929.

[10]Mangat H,de Bold AJ.Stretch-induced atrial natriuretic factor release utilizes a rapidly depleting pool of newlysynthesized hormone[J].Endocrinology,1993,133(3):1398-1403.

[11]Luchner A,Stevens TL,Borgeson DD,et al.Differential atrial and ventricular expression of myocardial BNP during evolution of heart failure[J].Am J Physiol,1998,274(5Pt2):H1684-H1689.

[12]Hall C,Ihlen H,Bonarjee V,et al.N-terminal proatrial natriuretic peptide in primary care:relation to echocardiographic indices of cardiac function in mild to moderate cardiac disease[J].Int J Cardiol,2003,89(2-3):197-205.

[13]Karayannis G,Kitsios G,Kotidis H,et al.Left atrial remodelling contributes to the progression of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction to chronic symptomatic heart failure[J].Heart Fail Rev,2008,13(1):91-98.

[14]Sanada H,Shimizu M,Shimizu K,et al.Left atrial afterload mismatch in hypertrophic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,1991,68(10):1049-1054.