趙振強(qiáng),蔡美華,陳志斌,胡蘭,王埮,彭忠勇

帕金森病目前的治療策略以左旋多巴的替代治療為主,然而隨著運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)展,一些替代治療無法控制的癥狀諸如癡呆、抑郁、僵硬等癥狀逐漸表現(xiàn)出來,并成為影響患者生活質(zhì)量的主要因素[1]。小腦頂核電刺激(cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation,FNS)因其無創(chuàng)性、耐受性良好且具有中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護(hù)功能而廣泛的應(yīng)用于腦梗死患者的治療[2]。因此,我們嘗試用其治療帕金森病患者并進(jìn)行初步的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年1月～2008年12月門診及住院的伴有抑郁癥狀的帕金森病患者65例,其中男性36例,女性29例;年齡(56±17)歲;病程(7.2±4.3)年。分為對(duì)照組(30例)和刺激組(35例),均符合1995年全國帕金森病討論會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],臨床癥狀以僵直、少動(dòng)及震顫癥狀為主;均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查,除有少數(shù)患者皮質(zhì)萎縮外,余未發(fā)現(xiàn)其他特征性異常;排除嚴(yán)重癡呆及心、肝、腎等器質(zhì)性疾病,顱腦外傷,或安裝有起搏器者。

1.2 方法 治療前均征得患者及其家屬的同意。

1.2.1 小腦頂核電刺激 使用腦循環(huán)功能治療儀(CVFT-010M型,上海仁和醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn))電刺激小腦頂核,電極置于患者兩側(cè)乳突,直角方波脈沖,比率1∶2,輸出電流有效值為1 mA,頻率130%～200%,強(qiáng)度70%～105%,每次通電 30 min,每日治療1次,共治療30 d?；颊咴诳祻?fù)治療期間常規(guī)用藥情況不變。

1.2.2 美多巴治療 多巴絲肼片125 mg,每日3次,共30 d。

所有患者不服用抗抑郁藥物,治療期間對(duì)美多巴劑量不做調(diào)整。

刺激組服用美多巴,并且進(jìn)行小腦頂核電刺激,對(duì)照組僅服用美多巴。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、后按改良Webster評(píng)分量表統(tǒng)計(jì)帕金森病患者的臨床癥狀變化,該量表依據(jù)10項(xiàng)臨床癥狀(包括上肢運(yùn)動(dòng)障礙、肌強(qiáng)直姿勢(shì)、上肢伴隨動(dòng)作、震顫、起坐障礙、言語、面部表情、生活自理能力)的嚴(yán)重程度,每一癥狀分為4級(jí),即正常(0分),輕度不正常(1分),中度不正常(2分)和重度不正常(3分)。1～10分為輕度異常,11～20分為中度異常,21～30分為重度異常,以進(jìn)步率(%)作為療效標(biāo)準(zhǔn)(療效評(píng)定方法:療效按(1-治療后分?jǐn)?shù)/治療前分?jǐn)?shù))×100%計(jì)算。特別顯效:癥狀評(píng)分＞75%;顯效:癥狀評(píng)分51%～75%;有效:癥狀評(píng)分 26%～50%;無效:癥狀評(píng)分＜25%。觀察抑郁狀態(tài)采用漢密爾頓抑郁分級(jí)量表(Hamilton Rate Scale for Depression,HAMD 17項(xiàng)),7～17分為輕度抑郁,18～24分為中度抑郁,＞24分為重度抑郁。

1.4 腦脊液標(biāo)本收集與檢測(cè) 采集前5 d停用多巴胺類藥物。兩組均避免高酪胺飲食,如乳酪、巧克力、香蕉、菠蘿等。分別于FNS治療前1～2 d及治療后術(shù)后1～2 d分別行腰穿抽取腦脊液1 ml,以15000 r/min 4℃離心5 min,放入-70℃冰箱保存。應(yīng)用日本島津6A高效液相色譜儀,島津電化學(xué)檢測(cè)器,色譜標(biāo)準(zhǔn)品多 巴 胺 (Dopamine,DA)、5-羥 色 胺 (5-hydroxytryptamine,5-H T)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)均購自美國SIGMA化學(xué)公司。參照張均田[4]的高效液相色譜/電化學(xué)檢測(cè)法檢測(cè)腦脊液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀和抑郁癥狀改善情況 治療后,刺激組的Webster和HAMD評(píng)分改善(P＜0.05);對(duì)照組的Webster和HAMD評(píng)分雖然減小,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組治療前后Webster和HAMD評(píng)分比較

2.2 腦脊液中單胺類遞質(zhì)含量變化 治療后,刺激組腦脊液中5-HT升高(P＜0.05),DA和NE無明顯變化(P＞0.05);對(duì)照組5-HT、DA、NE均無明顯變化(P＞0.05)。見表2。

表2 治療前后治療前后腦脊液中單胺類遞質(zhì)含量比較(ng/L)

3 討論

帕金森病是一種與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)變性疾病。近年來,學(xué)者們認(rèn)識(shí)到目前的多巴胺替代療法對(duì)控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥效果明顯,但對(duì)隨著病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)的情感和認(rèn)知功能障礙卻無明顯療效,因此帕金森病的治療已經(jīng)呈現(xiàn)出多元化趨勢(shì),包括藥物、消融術(shù)(丘腦、蒼白球、丘腦底部)、深部電刺激術(shù)(丘腦腹中間核、蒼白球、丘腦底核、腦橋核)、細(xì)胞移植(胎兒黑質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞移植)、營養(yǎng)因子和基因治療(芳香左旋氨基酸脫羧酶、神經(jīng)秩蛋白、谷氨酸脫羧酶)、灌注療法和經(jīng)顱磁刺激等療法[1]。本研究探討小腦頂核電刺激作為輔助療法于帕金森病治療的可行性。本研究結(jié)果顯示,大部分患者的自覺癥狀有明顯的減輕,表現(xiàn)為手足震顫減輕、活動(dòng)輕松及抑郁癥狀好轉(zhuǎn),并且治療后患者腦脊液中5-HT含量增高,而DA和NE卻無明顯改變。目前小腦頂核電刺激多用于腦梗死后的輔助治療,而作為帕金森病的治療手段尚無報(bào)道。作者結(jié)合其他文獻(xiàn),對(duì)其可能的機(jī)制進(jìn)行探討。

3.1 調(diào)節(jié)腦血流量 研究顯示,帕金森病患者腦血流量減少,Ⅰ～Ⅱ期(the Unified Parkinson's Disease rating scale)患者以中央灰質(zhì)、海馬和顳葉右下側(cè)為主伴全腦血流量減少(11%),Ⅲ～Ⅳ期患者全腦血流量減少[5]。fMRI研究顯示,額葉輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)機(jī)能減退,推測(cè)與多巴胺耗竭、蒼白球的過度活化及丘腦皮質(zhì)連接過度抑制有關(guān)[1]。上述研究顯示,帕金森病患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生與腦血流量減退有關(guān)。對(duì)帕金森病患者來講,腦血流量的增加可以改善其運(yùn)動(dòng)障礙。單側(cè)丘腦底核深部電刺激可以使雙側(cè)基底節(jié)、額葉及雙側(cè)小腦半球血流量增加,從而改善其癥狀[6]。另外已經(jīng)證實(shí),作為對(duì)基底節(jié)機(jī)能不足的補(bǔ)償,帕金森病患者小腦和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)機(jī)能極度活躍,血氧水平升高,顯示小腦機(jī)能改善與帕金森病患者癥狀減輕存在關(guān)聯(lián)[7]。小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路雖然在生理上是分開的,但其功能卻是明確的。它們可以通過小腦頂核和中間核來調(diào)節(jié)肌肉張力[8]。而小腦頂核電刺激可以出現(xiàn)全身動(dòng)脈血壓增高和大腦皮質(zhì)血流量增加[2]。結(jié)合本研究結(jié)果我們推測(cè),電刺激小腦頂核使額葉及輔助運(yùn)動(dòng)功能區(qū)血流量增加,而不是通過調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元來改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙。

3.2 提高5-HT釋放 抑郁是帕金森病患者常見的并發(fā)癥,約40%的患者出現(xiàn)[9]。它獨(dú)立于年齡、病程、病情嚴(yán)重性和認(rèn)知功能缺損而存在。其病因呈多樣化。研究顯示,5-HT代謝異常在帕金森病的發(fā)生中起重要作用,有抑郁癥狀帕金森病患者腦脊液中5-HT水平明顯低于不具有抑郁癥狀的對(duì)照組[10]。臨床上通過5-HT再攝取抑制劑來進(jìn)行抗抑郁治療。電刺激小腦頂核可以增加大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦等部位5-H T神經(jīng)元的數(shù)量,使神經(jīng)元5-HT合成增多[2]。本研究也顯示,電刺激小腦頂核后腦脊液中5-HT含量增加,從而改善患者抑郁癥狀。

3.3 中樞神經(jīng)保護(hù)作用 線粒體功能障礙一直是帕金森病發(fā)病機(jī)制中的研究熱點(diǎn)。研究顯示,線粒體功能障礙在帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元死亡中起到關(guān)鍵作用[1]。而刺激小腦頂核可以保護(hù)線粒體免受鈣離子超載引起的功能障礙,直接起到中樞神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

綜上所述,帕金森病病因復(fù)雜,除了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥外,多伴有神經(jīng)心理癥狀,臨床治療在多巴胺替代治療的同時(shí),也應(yīng)關(guān)注其神經(jīng)心理癥狀的治療。本研究對(duì)電刺激小腦頂核對(duì)帕金森病患者的輔助治療作用進(jìn)行初步研究,并取得肯定的療效。下一步研究應(yīng)該擴(kuò)大研究對(duì)象并結(jié)合功能影像學(xué)進(jìn)一步研究電刺激小腦頂核后帕金森病患者腦內(nèi)血流量的變化,以探究其機(jī)制。

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