秦曉凌 蔚志剛 張 俠 黃文娟 曹培衛(wèi) 楊承志 孟新顏

研究表明,炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。超敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)是臨床應用廣泛的炎癥標記物,其水平的升高與嚴重的血管事件發(fā)生有關,這些事件包括心肌梗死、腦卒中、心源性死亡、周圍血管病以及代謝綜合征和糖尿病,血清hsCRP的水平可能是個良好的預測和評估腦血管事件危險性的新指標。本研究通過檢測首次腦梗死患者發(fā)病3 d內(nèi)hsCRP和血脂水平,計算動脈硬化指數(shù),分析其相關性,探討其臨床意義以及炎癥在腦梗死中的可能作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 腦梗死組(ACI組) 系本院神經(jīng)內(nèi)科2008年7月～2009年9月住院患者,均為首次急性腦梗死患者,共60例,其中男36例,女 24例,年齡40～81歲,平均年齡(62.27±10.45)歲,病程在72 h之內(nèi)。診斷標準：嚴格按照1995年全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[1],并經(jīng)頭顱MRI檢查證實。參照美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)標準,所有入選患者NIHSS評分＜5分。

1.1.2 對照組 系同期體檢健康者,共35例,其中男20例,女15例,年齡 44～77歲,平均年齡(60.08±10.10)歲。對照組無神經(jīng)功能缺損癥狀,頭顱MRI檢查證實無腦梗死病灶。2組均詢問有無高血壓病史、糖尿病病史及吸煙、飲酒史。

1.1.3 排除標準 所有腦梗死患者均為首次發(fā)病,每組均排除明顯肝腎功能不全或心功能衰竭;嚴重的感染或惡性疾病;近4周有潛在的感染體征及癥狀、外科手術和外傷史。半月內(nèi)未服用過阿司匹林、他汀類降脂藥及ACEI類降壓藥。

1.2 方法

1.2.1 標準采集 首次急性腦梗死患者于發(fā)病3 d內(nèi),于清晨空腹抽取肘靜脈血2m l,置于含有0.2 m l的EDTA抗凝管中,離心10 min(1 500 r/min),分離血清并將其儲存于2～8℃環(huán)境中,2 d內(nèi)測定hsCRP濃度。體檢健康者于清晨空腹安靜狀態(tài)下采血。

1.2.2 hsCRP水平測定 利用SIEMENS BNⅡ全自動特定蛋白分析系統(tǒng),采用免疫比濁法檢測。系統(tǒng)采用多點定標方式建立標準曲線,最低檢測底線為0.15 mg/L;系統(tǒng)自動對標本進行1∶20稀釋后檢測;當檢測結(jié)果＞5 mg/L時,系統(tǒng)自動對標本增加稀釋倍數(shù)后復查;試劑采用Dade-Behring試劑盒,抗體液、輔助試劑/沉淀劑、標準品、Dade-Behring校正液,以上試劑均由Dade-Behring公司提供。

1.2.3 其他實驗室檢查 入院后分別利用雅培3700全自動血細胞分析儀測定白細胞(WBC)和血小板計數(shù)(PLT),日立7600全自動生化分析儀檢測空腹血糖及餐后 2 h血糖、膽固醇(cholesterol,TCH)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipop rotein,LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride,TG)等。

1.2.4 體重指數(shù)(Body M ass Index,BM I)以體重/身高平方(kg/m2)表示。

1.2.5 血漿致動脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma,AIP)以log(TG/HDL-C)表示。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死組與對照組一般臨床資料的比較 腦梗死組的年齡和性別構成比、體重指數(shù)、吸煙及飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)等情況與對照組相比均無明顯差異(P＞0.05)(表 1)。

表1 ACI組和對照組一般臨床資料比較

圖1 腦梗死組血清hsCRP濃度與A IP的相關性

圖2 對照組血清hsCRP濃度與A IP的相關性

圖3 腦梗死組A IP與BM I的相關性

表2 2組血清hsCRP濃度、血脂水平及動脈硬化指數(shù)的比較(±s)

表2 2組血清hsCRP濃度、血脂水平及動脈硬化指數(shù)的比較(±s)

注：與對照組比較,*P=0.007,△P=0.03,▲P=0.01

組別 例數(shù) hsCRP(mg/L)TCH(mmol/L)TG(mmol/L)HDLC(mmol/L)LDLC(mmol/L)動脈硬化指數(shù)(AIP)腦梗死組 60 3.03±4.76* 4.98±0.77 1.82±1.12*△ 1.03±0.27 2.92±0.77 0.20±0.30*▲對照組 35 1.38±1.33 4.55±0.82 1.59±0.68 1.07±0.20 2.85±0.71 0.14±0.20

圖 4 對照組 AIP與BM I相關性

2.2 2組血漿hsCRP濃度、血脂水平及動脈硬化指數(shù)比較 腦梗死患者發(fā)病3 d內(nèi)血漿hsCRP濃度高于對照組(P=0.007)。2組間TG與AIP亦存在顯著性差異,P值分別為0.03和0.01(表2)。

2.3 2組血清hsCRP濃度與動脈硬化指數(shù)(A IP)的相關性分析 2組患者血清hsCRP濃度與AIP均無相關性(r=0.101,P=0.45;r=0.110,P=0.53)。2組AIP與體重指數(shù)呈正相關(r=0.487,P=0.03;r=0.661,P=0.007)。

3 討 論

C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是人體血漿中的一種正常蛋白組分,含量甚微,最早因發(fā)現(xiàn)其和肺炎球菌細胞壁的C多糖相結(jié)合而得名。當組織損傷或炎癥發(fā)生時,CRP在肝臟的合成和分解率增加,血清中的CRP濃度會顯著上升。在臨床上CRP濃度的測定非常有助于炎癥和感染的檢測,是最敏感的炎癥指標之一。當CRP呈低濃度升高(10 mg/L以下)時,只能用超敏CRP(簡稱hsCRP或hCRP)來檢測(普通CRP檢測低限為8～10 mg/L),不能檢測低濃度)。超敏C反應蛋白是急性期低水平組織炎癥的標記物。

研究表明,動脈粥樣硬化(A therosclerosis,AS)作為缺血性腦卒中的主要病因,不僅由脂質(zhì)沉積、血液動力學負荷、遺傳和感染所致,而且始終是一個慢性炎癥過程,炎癥反應貫穿了其形成、發(fā)展及血栓形成破裂的全過程[2]。作為慢性炎癥的標志物,CRP可刺激單核細胞釋放組織因子,加強局部血栓的形成;CRP還可與脂蛋白結(jié)合,由經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng),后者可產(chǎn)生大量攻擊復合物和終末蛋白C5b,造成血管內(nèi)膜受損;CRP還可經(jīng)其受體活化粒細胞、單核細胞,通過直接(浸潤、聚集)或間接(產(chǎn)生細胞因子)作用,造成血管損傷。以上CRP的作用均可促成炎癥反應及斑塊破裂[2]。因此,炎癥過程在AS及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用。

動脈硬化指數(shù)(A therogenic Index of Plasma,AIP)的概念由 Fobiasova和Frohlich等于 2001年提出,定義為 log(TG/HDL-C)。A IP與 HDL部分脂化率(fractional esterification rate of HDL,FERHDL)呈正相關(r=0.803)。FERHDL,A IP與LDL顆粒大小呈負相關(r=-0.82;r=-0.78)。FERHDL預測LDL,HDL顆粒大小,與心血管事件相關。因此同時應用TG和HDL-C可以預測心血管事件風險,評價動脈硬化形成(atherogenicity)[3]。臨床研究中AIP是評價臨床實驗結(jié)果的重要工具,用于評價脂蛋白譜的變化,對干預性治療反應進行量化評價;它理論上反映了風險性脂蛋白和保護性脂蛋白之間的平衡與否[4]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),ACI患者發(fā)病 3 d內(nèi)血清hsCRP水平明顯高于對照組(P=0.007),并且無論是腦梗死組還是對照組,hsCRP水平與 TCH、A IP之間無相關性,提示hsCRP與腦梗死的發(fā)生有密切關系,并且可能是獨立于TG和HDL-C,TCH和LDLC以外的腦梗死相關危險因素。ACI組動脈硬化指數(shù)明顯高于對照組(P=0.01),說明高AIP患者更易發(fā)生腦梗死,因此A IP也可以作為缺血性腦卒中風險評價因素。同時2組動脈硬化指數(shù)與體重指數(shù)均呈正相關(r=0.487;r=0.661),查閱相關資料,未發(fā)現(xiàn)有類似報道。

hsCRP作為炎癥標記物臨床應用廣泛,它是獨立有效的心血管事件和腦卒中的預測因子,重要性等同于傳統(tǒng)危險因素如 LDL-C,HDL-C,血壓,吸煙等[5,6]。一項針對女性健康者的研究(The Women＇s Health Study,WHS)通過對15 632名健康女性進行完整脂質(zhì)譜分析(含Non-HDLC,HDL-C,LDL-C,TC)及hsCRP測定并隨訪發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)水平對未來缺血性腦卒中事件的決定性弱于對心血管事件的決定性,而hsCRP則與缺血性腦卒中的關系更為密切[7]。Rost等對入組Framingham Study的人員隨訪12～14年發(fā)現(xiàn),高CRP水平與未來首次缺血腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)事件發(fā)生有密切的線性關系,血清CRP水平處于高四分位數(shù)的男性和女性人群患病的相對危險度分別增加2倍和2.7倍[8]。hsCRP的升高不是缺血事件導致的結(jié)果,而是加速心血管事件發(fā)生的始動因素[9]。本研究對象為首次發(fā)病的腦梗死患者,其發(fā)病3 d內(nèi)血清hsCRP濃度明顯高于對照組,在一定程度上提示hsCRP與腦梗死的發(fā)生亦存在關系。究其原因,可能與hsCRP參與脂質(zhì)斑塊破裂致腦梗死形成有關。Muir等觀察了26 000例不同病情嚴重程度的腦梗死患者hsCRP水平,發(fā)現(xiàn)hsCRP水平與疾病的嚴重程度呈正相關,是缺血性腦卒中存活率和病死率的獨立預測因子[10]。A renillas等則指出CRP對再次發(fā)生腦卒中可能具有預警作用[11]。因此,hsCRP不僅可能是腦卒中發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素,而且對于預測預后具有重要價值。

1 中華神經(jīng)科學會中華神經(jīng)外科學會.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6)：379-380.

2 Libby P,Ridker PM,Maseri A.Inflammation and atherosclerosis.Circu lation,2002,105(9)：1135.

3 Dobiasova M,Frohlich J.The plasma parameter log(TG/HDLC)as an atherogenic index：correlation w ith lipop rotein particle size and esterification rate in aboB-lipoprotein-depleted plasma(FERHDL).Clin Biochem,2001,34(7)：583-588.

4 Tan MH,Johns D,Glazer NB.Pioglitazone reducesatherogenic index of plasm a in patients w ith type 2 diabetes.Clin Chem,2004,50(7)：1184-1188.

5 Ridker PM,G lynn RJ,H ennekens CH.C-reactive p rotein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determ ining risk of first m yocardial infarction.Circulation,1998,97(20)：2007-2011.

6 Cook NR,Buring JE,Ridker PM.The effect of in cluding C-reactive protein in cardiovascular risk prediction m odels for w omen.Ann Intern Med,2006,145(1)：21-29.

7 Brendan ME,Tobias Kurth,Ju lie E,et al.The reelative Relative streng th ofC-reactive protein and lipid levelsas determ inan ts of ischem ic stroke com pared w ith coronary heart disease in w omen.JAm Coll Cardiol,2006,48(11)：2235-2242.

8 Rost NS,W olf PA,Kase CS,et al.Plasm a concen tration of C-reactive p rotein and risk of ischemic stroke and transien t ischem ic attack：the framingham study.Stroke,2001,32(11)：2575-2579.

9 Kuller LH,T racy RP,Shaten J,et al.Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the M RFIT nested casecontrol study.Am JEpidem iol,1996,144(6)：537-547.

10 Muir KW,W eir CJ,A lw an W,et al.C-reactive p rotein and outcome after ischem ic stroke.Stroke,1999,30(5)：981-985.

11 A renillas JF,A lvarez-Sabin J,MolinaCA,et al.C-reactivep rotein predicts fu rther ischemiceven ts in first-ever transien t ischemic attack or stroke patients w ith intracranial large-artery occlusive disease.Stroke,2003,34(10)：2463-2468.