尹 榕 楊金升 石向群 侯雪湄 張志強(qiáng)

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 蘭州 730050

鼻咽癌是頭頸部腫瘤常見(jiàn)類(lèi)型之一,男性多于女性。放射治療是鼻咽癌的重要治療方法之一,通過(guò)放射治療30%～40%鼻咽癌患者能獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)[1]。由于鼻咽癌患者在接受放療時(shí)頸部通常被包括在放療范圍之內(nèi),因此患者長(zhǎng)期生存后在放射野內(nèi)的動(dòng)脈是否由于放射線的照射誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷以及造成相應(yīng)的并發(fā)癥越來(lái)越受到關(guān)注?；仡櫡治?008-03～2008-11我科收住的3例鼻咽癌放療術(shù)后的患者,并對(duì)他們出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)以及檢查方法進(jìn)行分析,并通過(guò)文獻(xiàn)回顧進(jìn)一步探討可能的發(fā)病機(jī)制以及制定預(yù)防措施。

1 臨床資料

例1 患者男,60歲。既往有鼻咽癌病史11年,曾行放射治療,放療后11年有高血壓、糖尿病及吸煙史。因發(fā)作性意識(shí)喪失2年,加重2月于2008-03-20入院。入院時(shí)體檢:體溫36.7℃,脈搏80次/min,呼吸 20次/min,血壓 160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);專科體檢:意識(shí)清楚,近期記憶力、理解判斷力、計(jì)算力、定向力減退;腦神經(jīng)體檢未見(jiàn)明顯陽(yáng)性定位體征,四肢肌力,肌張力正常,腱反射對(duì)稱減退,左下肢病理征陽(yáng)性,右下肢病理征陰性;感覺(jué)雙側(cè)對(duì)稱正常,共濟(jì)運(yùn)動(dòng)靈活。入院后檢查:腦電圖提示大致正常;TCD提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈血流速度明顯增快,最高流速達(dá)135 cm/s;左側(cè)大腦前動(dòng)脈血流方向反向;雙側(cè)椎基底動(dòng)脈血流速度明顯增快;頸部血管超聲提示雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚;雙側(cè)頸總動(dòng)脈膨大處至頸內(nèi)動(dòng)脈起始段前、后壁混合性斑塊形成;雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄;血生化提示空腹血糖:8.39 mmol/L;頭顱MRI+MRA提示雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)鞍肼褕A中心多發(fā)脫髓鞘病灶;顱內(nèi)動(dòng)脈主干及其分支走行自然,未見(jiàn)異常狹窄;全腦血管造影提示:雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部嚴(yán)重狹窄呈線樣;左椎動(dòng)脈起始部迂曲明顯伴輕度狹窄,內(nèi)膜不光滑,右椎動(dòng)脈內(nèi)膜不光滑。(見(jiàn)圖1、2)

例2 患者女,69歲。既往有鼻咽癌病史6年,曾行放射治療,放療后6年,有高血壓史。因突發(fā)右側(cè)肢體麻木、無(wú)力20 d于2008-06-25入院。入院時(shí)體檢:體溫 36.5℃,脈搏75次/min,呼吸 20次/min,血壓130/80 mmHg;?？企w檢:意識(shí)清楚,記憶力、計(jì)算力輕度減退,定向力、理解判斷力正常;腦神經(jīng)未見(jiàn)明顯陽(yáng)性定位體征;左側(cè)肢體及右上肢肌力正常,右下肢肌力Ⅴ-級(jí),肌張力正常,腱反射對(duì)稱存在,雙側(cè)病理征未引出,共濟(jì)運(yùn)動(dòng)靈活,右側(cè)面部感覺(jué)減退,余深淺感覺(jué)對(duì)稱存在。入院后檢查:TCD示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度明顯增快,最高流速達(dá)160 cm/s;右側(cè)大腦中動(dòng)脈頻譜彌散,聲頻低鈍,伴有渦流和湍流出現(xiàn);左側(cè)大腦前動(dòng)脈血流方向反向;腦動(dòng)脈硬化;頸部血管超聲示雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜明顯增厚1.6 mm,頸總及頸內(nèi)、外動(dòng)脈均可見(jiàn)多個(gè)巨大斑塊形成,其中測(cè)長(zhǎng)度/厚度27.0 mm/2.7 mm,致左側(cè)頸總及右側(cè)頸內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄,左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞,且右側(cè)椎動(dòng)脈略細(xì);彩色多普勒示斑塊處血流充盈缺損,右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度明顯增快。頭顱MRI示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)陳舊性腔隙性梗死病灶;雙側(cè)半卵圓中心脫髓鞘改變;輕度腦萎縮;MRA示未見(jiàn)明顯異常;全身骨顯像示鼻部較濃聚,為原發(fā)病灶,建議定期復(fù)查。腦血管造影示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄,右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈中度狹窄,右側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜不光滑;雙側(cè)椎動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈狹窄,右側(cè)椎動(dòng)脈起始段重度狹窄(見(jiàn)圖3、4)。

例3 患者男,45歲。既往有鼻咽癌病史6年,曾行手術(shù)及放射治療,放療后6年。因突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力1 d于2008-11-23入院。入院體檢:體溫 36.5℃,脈搏 76次/min,呼吸18次/min,血壓130/86 mmHg;?？企w檢:意識(shí)清楚,左側(cè)中樞性面舌癱;左側(cè)偏身痛覺(jué)減退,左側(cè)肢體肌張力減弱,左上肢肌力Ⅴ—級(jí),左下肢肌力Ⅲ級(jí),左側(cè)腱反射減退,雙上肢Hoffmann征(+),左下肢病理征(+)。入院后檢查:頸部血管超聲示雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚;左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始段后壁可見(jiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成;彩色多普勒示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度不對(duì)稱(左＞右),雙側(cè)椎動(dòng)脈血流速度不對(duì)稱(左側(cè)減慢);頭顱MRI示橋腦梗死;全組副鼻竇炎;行鼻咽鏡示鼻咽部黏膜干燥,左側(cè)黏膜略有突起,并粗糙,少許痂皮,病理示淺表黏膜鱗狀上皮及柱狀上皮組織,鱗狀上皮增生明顯,未見(jiàn)上皮下組織。腦血管造影示頸部及顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)未見(jiàn)明顯大血管狹窄,左側(cè)橫竇、乙狀竇不顯影;左側(cè)頸靜脈明顯狹窄,右側(cè)頸靜脈代償擴(kuò)張并局部狹窄(見(jiàn)圖5)。

圖5 左側(cè)頸靜脈明顯狹窄,右側(cè)頸靜脈代償擴(kuò)張并局部狹窄

2 討論

隨著放療技術(shù)的改進(jìn)以及對(duì)惡性腫瘤的綜合治療,頭頸部惡性腫瘤患者的生存期逐漸延長(zhǎng),在病灶被控制的同時(shí)放射區(qū)域及其遠(yuǎn)隔部位出現(xiàn)的因放射線引起的并發(fā)癥越來(lái)越受到關(guān)注。頸動(dòng)脈狹窄是頸部放療后一種遲發(fā)的并發(fā)癥,這種并發(fā)癥可以增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),從而導(dǎo)致患者病死率的上升[2]。Lam等[3]對(duì)71例鼻咽癌接受放療的病人與51例新診斷為鼻咽癌未作任何治療的病人進(jìn)行比較,2組中可引起動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素如高血壓、吸煙、高膽固醇血癥無(wú)差異,經(jīng)彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)在放療組病人中出現(xiàn)動(dòng)脈狹窄的比率(78.87%)顯著高于未放療組(21.57%)(P＜0.01)。放療組中頸部大血管出現(xiàn)超過(guò)50%狹窄的病人接近51%(36/71),而未放療組中頸部大血管無(wú)1例出現(xiàn)超過(guò)50%的狹窄。

我們討論的3例患者均為發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之后,住院檢查發(fā)現(xiàn)有頭頸部動(dòng)脈及靜脈系統(tǒng)的狹窄。雖然無(wú)法說(shuō)明鼻咽癌放療后頸部血管狹窄發(fā)生率的高低,但仍提示放療可能造成血管的損傷,導(dǎo)致一系列的臨床癥狀,從而影響患者的生存及生活質(zhì)量,那么放療是通過(guò)何種機(jī)制引起血管損傷?Bitzer等[4]認(rèn)為發(fā)生血管狹窄的病理生理機(jī)制是受累血管的內(nèi)膜纖維性增厚和內(nèi)皮的增生,內(nèi)膜可發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞,廣泛發(fā)生肌內(nèi)膜細(xì)胞增殖。動(dòng)脈放射性損傷的細(xì)胞及分子學(xué)機(jī)制認(rèn)為動(dòng)脈管壁受照射后引起的炎性反應(yīng)引發(fā)了一系列的改變,包括上皮細(xì)胞、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的改變,這些改變最終導(dǎo)致血管壁的變化。血小板及管壁細(xì)胞釋放血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)及基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF),這兩者均加速平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移。平滑肌細(xì)胞在中層增殖并遷移至內(nèi)膜層,緊接著細(xì)胞外基質(zhì)沉積的平滑肌細(xì)胞在內(nèi)膜層繼續(xù)增殖導(dǎo)致內(nèi)膜的增厚。管壁的巨噬細(xì)胞清除己被氧化的低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞,泡沫細(xì)胞與淋巴細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞一起形成脂肪紋,隨后而來(lái)的基質(zhì)產(chǎn)物導(dǎo)致了纖維斑塊的形成,這些情況導(dǎo)致了動(dòng)脈管壁的增厚,斑塊的形成,血栓的出現(xiàn)及血流情況的紊亂甚或是動(dòng)脈的閉塞。遭受放射線照射后,不同直徑的血管均遭受不同程度損傷,因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞是血管壁的主要組成部分,且內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于放射線十分敏感,所以毛細(xì)血管和靜脈竇可能更易受到放射線的損傷。雖然大動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞同樣遭受放射線損傷,但因?yàn)檠鼙趫?jiān)硬和大管腔并不立即發(fā)生功能異常。然而,長(zhǎng)期的照射損傷對(duì)于大動(dòng)脈來(lái)說(shuō)可以產(chǎn)生顯著的影響,如卒中、心?；蚰c系膜梗死。不少學(xué)者認(rèn)為射線加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,另外,滋養(yǎng)血管閉塞引起管壁缺血是放療后引起血管狹窄的間接作用機(jī)制[3]。

但在眾多研究中,鮮有報(bào)道放療后出現(xiàn)靜脈竇和頸靜脈的損傷或狹窄,是因?yàn)榇嬖诹硗獾陌l(fā)病機(jī)制,還是因?yàn)殪o脈管徑較動(dòng)脈寬大,不易出現(xiàn)臨床癥狀,導(dǎo)致眾多病例未被觀察到,現(xiàn)有證據(jù)無(wú)法說(shuō)明該問(wèn)題,仍然需要更多的臨床觀察、報(bào)道以及基礎(chǔ)研究來(lái)論證。我們的1例患者DSA發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸靜脈及靜脈竇出現(xiàn)狹窄及閉塞,但該患者并非因靜脈竇血栓形成而就診,該發(fā)現(xiàn)僅是意外,所以在隨訪期間對(duì)于頸靜脈的彩色多普勒超聲檢查,顯得十分必要。

Cheng等[5]通過(guò)多變量邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)吸煙、距離放療后的時(shí)間、癥狀性腦血管病、有無(wú)頭頸部手術(shù)是重要的頸動(dòng)脈狹窄的預(yù)測(cè)因素。在相同的放療和原發(fā)病的基礎(chǔ)上,高齡患者出現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄的比率高于年輕人?？赡苁歉啐g患者存在引起頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素如年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等。在我們觀察的3例患者中,1例存在高血壓、糖尿病,并有吸煙史;1例有高血壓史,說(shuō)明在鼻咽癌放療術(shù)后的患者若并存上述危險(xiǎn)因素,則更易出現(xiàn)頸部血管狹窄。

Martin發(fā)現(xiàn)僅在劑量≥50 Gy時(shí)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IM T)和血管壁的異常情況在照射側(cè)高于非照射側(cè)[6]。Steele等[7]對(duì)有明顯血管狹窄的患者和無(wú)明顯狹窄的患者的年齡、放射劑量、是否吸煙、并發(fā)癥、距離放療后的時(shí)間進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)無(wú)顯著差異。Dorresteijn[8]認(rèn)為距離放療后的時(shí)間是一種顯著的相關(guān)因素(P=0.008)。甚至在適度的放射劑量下,動(dòng)脈狹窄仍可能在長(zhǎng)期的隨訪中發(fā)現(xiàn)。Cheng等[5]認(rèn)為接受頭頸部放療超過(guò)5年的病人患嚴(yán)重的頸動(dòng)脈狹窄顯著增加(相對(duì)危險(xiǎn)性)。我們的3例病人中,例1、2患者均接受全頸前切野總劑量為50 Gy的放射劑量,例3患者接受全頸前切野總劑量為40 Gy的放射劑量,在放療后5～10年發(fā)現(xiàn)頸部血管狹窄,但這3例患者均為有癥狀的頸部血管狹窄,且均為重度狹窄,那么說(shuō)明在檢查前患者即出現(xiàn)了血管狹窄,雖然無(wú)法判斷患者是否在放療前即出現(xiàn)血管狹窄,但可能對(duì)更早期(＜5年)的頸部血管進(jìn)行篩查顯得尤為重要。

目前檢測(cè)頸動(dòng)脈損傷的方法為觀察放療后患者頸動(dòng)脈內(nèi)徑和IMT。檢測(cè)頸動(dòng)脈狹窄的方法較多,有數(shù)字減影血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)以及彩色多普勒超聲(CDFI)。DSA是確診頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn),它在判斷狹窄的范圍和程度方面優(yōu)于其他檢查,但DSA為有創(chuàng)檢查,可能誘發(fā)一系列并發(fā)癥。目前CTA可成為替代DSA的一種有效的檢測(cè)手段,隨著磁共振技術(shù)的不斷進(jìn)步,高場(chǎng)強(qiáng)的MRA也成為一種重要的檢測(cè)手段。CDFI可以清晰顯示斑塊的部位、大小及形態(tài)和內(nèi)部回聲,而且價(jià)格便宜便于開(kāi)展,但對(duì)于操作者的要求較高。他們各有優(yōu)勢(shì),各有不足,選取何種檢查手段應(yīng)因人而異。目前診斷越來(lái)越依賴輔助檢查,詳細(xì)詢問(wèn)病史和體檢同樣應(yīng)當(dāng)引起重視,頸動(dòng)脈聽(tīng)診對(duì)于放療后病人的隨訪來(lái)說(shuō)是非常必要的[9]。雖然我們觀察的3例患者應(yīng)用了彩色多普勒超聲、MRA、CTA、DSA等檢查,但對(duì)于眾多的鼻咽癌放療后的患者而言,無(wú)創(chuàng)的、快速、簡(jiǎn)便的檢查手段如彩色多普勒超聲和頸部血管聽(tīng)診可能是更值得推薦的[9]。

綜上,通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)及對(duì)3例鼻咽癌放療后出現(xiàn)頸部血管狹窄患者臨床資料的分析,我們建議對(duì)于頭頸部放療后的患者早期即應(yīng)該定期隨訪,對(duì)頭頸部動(dòng)靜脈行彩色多普勒超聲和頸部血管聽(tīng)診檢查,若發(fā)現(xiàn)異常后,可行M RA、CTA甚至DSA進(jìn)行確診,以期對(duì)頸部血管狹窄做到早診斷、早治療。

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