金 珊,鮑遠程,方 向,楊文明,謝道俊

肝豆狀核變性(wilson disease,WD)是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為肝臟和錐體外系癥狀,也可累及骨、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)等。早期診斷和治療常可獲得與健康人相似的生活質(zhì)量和壽命。但隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)部分患者的骨關(guān)節(jié)癥狀改善不明顯,甚至在驅(qū)銅治療過程中出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)損害加重,出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛、變形、病理性骨折等。中醫(yī)藥對于慢性骨關(guān)節(jié)損害的治療具有獨到的優(yōu)勢,明確骨代謝指標變化是否與中醫(yī)證型存在相關(guān)性,為中醫(yī)藥參與WD的治療的提供了新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 WD患者45例,男24例,女21例;年齡6歲～37歲(18.1歲±5.42歲);病程1個月至6年(20.2個月±11.3個月)。在檢測前均未接受治療,無合并其他影響代謝疾病及服用相關(guān)藥物史。另選25名健康志愿者為對照組,其中男13名,女12名,年齡(20.2±2.2)歲。

1.2 WD的診斷標準 肝大或/及肝功能異常等肝損害癥候;伴或不伴肌僵直、流涎、動作笨拙等典型錐體外系病征;裂隙燈證實典型K-F氏色素環(huán);血清銅氧化酶＜0.12活力單位或銅藍蛋白＜200 mg/pL;尿銅＞100 μ g/24 h。

1.3 中醫(yī)辨證分型標準 按WD中醫(yī)證型標準[1],根據(jù)WD患者舌苔、脈象及證候分為以下4型。脾腎陽虛型:皮膚黃染如煙熏,肝脾腫大,腹痞如鼓,或時而張翼搖擺,難以持物;神倦怯寒,面色蒼黃或恍白,肢冷或下肢水腫,舌淡苔薄白,脈濡細無力。痰濕中阻型:手足不自主抖動,言語含糊,甚則肢強攣縮,腹下積塊明顯,舌體胖,苔膩,脈滑或濡。肝腎陰虛型:軀體僵硬無力,伴不自主震顫,步態(tài)不穩(wěn),筋脈拘急,舌質(zhì)紅或絳,少苔或苔白,脈弦細或細弱。痰瘀互結(jié)型:肢體震顫,或手足扭動無序,可見脅下積塊,舌質(zhì)紫暗,舌苔厚膩,脈弦滑。

45例患者均在入院后第2天經(jīng)兩位以上主治醫(yī)師進行中醫(yī)辨證分型,分為肝腎陰虛組(14例)、痰濕中阻組(12例)、痰瘀互結(jié)組(9例)、脾腎陽虛組(10例)。

1.4 方法 45例患者及25名健康志愿者于清晨空腹采取靜脈血6 mL,經(jīng)低速冷凍離心后取血清保存,ELISA法檢測骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BAP)、Ⅰ型膠原末端肽(NTX)水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 WD組與對照組BGP、BAP、NTX水平比較(見表1)

表1 WD組與對照組BGP、BAP、NTX水平比較(±s)

表1 WD組與對照組BGP、BAP、NTX水平比較(±s)

組別 n BGP(ng/mL)BAP(U/L)NTX(nmol/L)對照組 25 11.58±9.18 49.58±19.62 10.94±5.85 WD 組 45 15.81±6.581) 72.93±21.872) 16.21±7.512)與對照組比較,1)P＜0.05,2)P＜0.01

2.2 WD患者各中醫(yī)證型組BGP、BAP、NTX水平比較 與對照比較,脾腎陽虛組、肝腎陰虛組、痰瘀互結(jié)組各指標均有統(tǒng)計學(xué)意義,痰濕中阻組BGP水平與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);與脾腎陽虛組比較,肝腎陰虛組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),痰瘀互結(jié)組、痰濕中阻組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。與對照組比較,中醫(yī)證型各組BAP水平有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01);與脾腎陽虛比較,肝腎陰虛組、痰瘀互結(jié)組無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),痰濕中阻組有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與對照組比較,NTX水平脾腎陽虛組、肝腎陰虛組、痰瘀互結(jié)組、痰濕中阻組均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);中醫(yī)證型各組間相比較,均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表2。

表2 各中醫(yī)分型組與對照組BGP、BAP、NT X水平比較(±s)

表2 各中醫(yī)分型組與對照組BGP、BAP、NT X水平比較(±s)

組別 n BGP(ng/mL) BAP(U/L)NTX(nmol/L)對照組 25 11.58±9.18 49.58±19.62 10.94±5.85脾腎陽虛組 10 16.13±8.522) 75.30±25.122) 15.36±6.292)肝腎陰虛組 14 15.21±6.852)76.27±27.212)16.40±5.682)痰瘀互結(jié)組 9 13.88±9.251)72.58±26.842)15.39±7.252)痰濕中阻組 12 12.55±7.174)62.67±18.351)3)17.99±10.312)與對照組比較,1)P＜0.05,2)P＜0.01;與脾腎陽虛組比較,3)P＜0.05,4)P＜0.01

3 討 論

WD的骨關(guān)節(jié)損害臨床表現(xiàn)無特異性,最常侵犯手、腕、膝關(guān)節(jié)。常見表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛、活動受限、脊柱彎曲、病理性骨折等[2]。在骨損害發(fā)生過程中成骨細胞、破骨細胞數(shù)目和活性間偶聯(lián)的失衡,以及骨轉(zhuǎn)換加劇起了決定性作用[3]。BGP是由成骨細胞合成分泌的一種非膠原蛋白,為骨形成的敏感指標[4]。BAP是成骨細胞合成分泌的具有酶活性的膜蛋白,血鈣下降可刺激成骨細胞合成大量的BAP釋放[5]。NTX是Ⅰ型膠原降解時產(chǎn)生的交聯(lián)物的一部分,骨吸收時釋放入血,能直接反映骨膠原的降解情況[6]。本研究結(jié)果表明WD組與對照組相比較,BGP、BAP、NTX水平均有統(tǒng)計學(xué)意義,表明 WD患者存在著骨代謝的異常,骨組織中成骨與破骨細胞活動沒有保持相對平衡,造成骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞。推測WD患者骨關(guān)節(jié)病變可能與內(nèi)分泌及銅中毒造成的骨代謝紊亂有關(guān)。此外肝臟長期慢性受損可發(fā)生肝性骨病[7]。同時WD患者由于銅代謝障礙引起腎小管功能紊亂,腎重吸收功能障礙出現(xiàn)腎性骨病[8];長期的驅(qū)銅治療造成體內(nèi)金屬離子代謝失衡也可能造成骨骼損害;銅沉積造成基底節(jié)變性、肌張力變化也可能是引起WD骨關(guān)節(jié)癥狀的原因。

WD的骨關(guān)節(jié)損害根據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)“骨痹”“骨痿”范疇。研究發(fā)現(xiàn)WD患者中脾腎陽虛組、肝腎陰虛組的BGP、BAP水平與其他證型組間有明顯差異。WD屬于先天遺傳性疾病,中醫(yī)認為腎為“先天之本”“生命之根”。作為廣義的綜合功能意義上的“腎”,還具有“藏精,主生長、發(fā)育與生殖”等功能,即包括了生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng),乃至神經(jīng)系統(tǒng)的功能。上述兩個方面功能均與骨代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。中醫(yī)認為WD屬先天腎精不足,復(fù)加銅毒侵襲,損傷肝、脾,肝陰不足而致腎陰虧虛,精血之間化生失常;脾陽受損,久則損及腎陽,后天先天之間失于相互資助、促進;終致肝、脾、腎俱虛而致本病的骨關(guān)節(jié)癥狀表現(xiàn)[9,10]。補腎健脾類中藥通過類激素樣作用,升高內(nèi)水平,直接促進骨細胞增殖,抑制破骨細胞;增加黏膜的吸收作用,調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)境微量元素的平衡,使骨的結(jié)構(gòu)力學(xué)特征得以加強,具有抑制骨吸收和促進骨形成的雙重功能。在目前對WD治療有確切療效中藥療法基礎(chǔ)上,結(jié)合滋補肝腎、健脾之劑,可能對WD患者骨關(guān)節(jié)癥狀的改善、生存質(zhì)量的提高、為中醫(yī)藥在WD治療方向的拓展有一定的幫助。

[1]鮑遠程.現(xiàn)代中醫(yī)神經(jīng)病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:412.

[2]韓麗雅,陳衛(wèi)東.肝豆狀核變性的骨關(guān)節(jié)損害[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2006,9(1):26-27.

[3]胡宜,李軍.骨代謝標志物和骨質(zhì)疏松癥[J].日本醫(yī)學(xué)介紹,2003,24(3):84-85.

[4]朱漢民.骨代謝實驗室診斷進展[J].上海檢驗醫(yī)學(xué),2000,15(3):277-278.

[5]于麗,蘇秀蘭,畢力夫.骨代謝指標和骨質(zhì)疏松[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2006,12(3):307-308.

[6]劉石平,伍賢平,廖二元,等.女性骨生化指標與髖部骨密度的關(guān)系[J].現(xiàn)代診斷與治療,2007,18(1):5-6.

[7]Menerey KA Eider W,Brewer GJ et al.T he arthropathy of Wilson's disease clinical and pathologic features[J].J Rheumatol,1988,15(2):331-337.

[8]薛純良.默克診療手冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:1-5.

[9]王殿華,陳金亮.肝豆狀核變性從毒邪論治探討[J].中醫(yī)雜志,2006,47(6):461-463.

[10]鮑遠程,溫曉妮,張波,等.肝豆狀核變性中醫(yī)證型與相關(guān)客觀化指標的關(guān)系初步探討[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2004,2(16):142-143.