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        銀杏葉提取物EGB761對高膽固醇血癥家兔血腦屏障通透性的影響*

        2010-06-02 07:14:16姜希娟范英昌張瑞峰郭茂娟馬東明
        關(guān)鍵詞:辛伐他汀模型

        王 強,姜希娟,范英昌,張瑞峰,郭茂娟,馬東明,盧 斌

        近年來,高膽固醇血癥的發(fā)病率呈現(xiàn)上升態(tài)勢,隨著血中膽固醇濃度的升高,血腦屏障的完整性可能會遭到破壞[1]。而銀杏葉提取物作為一種可調(diào)節(jié)膽固醇的中藥有效成分,是否可以維持血腦屏障的完整性,目前研究甚少。因此,本研究參照Sparks等的方法復(fù)制高膽固醇血癥家兔模型,觀察銀杏葉提取物德國常用類型EGB761,對高膽固醇血癥家兔的血腦屏障(BBB)完整性是否產(chǎn)生影響。

        1 材料與方法

        1.1 試劑 銀杏葉提取物EGB761(商品名:金納多),德國威瑪舒培博士藥廠,批號:9840808。辛伐他?。ㄉ唐访嘿惙蚨。?,南通華山藥業(yè)有限公司,批號:081202。其余試劑均為市售分析純。

        1.2 動物模型的建立 39只健康成年雄性新西蘭大白兔(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心),體質(zhì)量為(2 356±212)g,先給予普通飼料和自來水適應(yīng)喂養(yǎng)2周,溫度(28±2)℃,濕度為 37%~48%。2周后,隨機取出9只作為對照組,飼以普通飼料,直到實驗結(jié)束,共9周。其余30只家兔參照D.Larry Sparks等的方法,采用2%高膽固醇飼料喂養(yǎng)6周,以復(fù)制高膽固醇血癥家兔的造模[2]。此時對照組血清總膽固醇一般低于60 g/L,其他各組血清總膽固醇若高于1 400 g/L,提示高膽固醇血癥模型復(fù)制成功,為達到1 400 g/L者則要淘汰出實驗。結(jié)果30只家兔造模成功28只,淘汰2只,另因高膽固醇血癥導(dǎo)致腦部疾患死亡2只。

        1.3 實驗分組及處理方法 將26只造模成功的家兔隨機分為模型組(n=8),繼續(xù)給予高膽固醇飼養(yǎng)3周。(由于停用膽固醇飼料后,家兔膽固醇水平會很快降低,故須繼續(xù)給予高膽固醇)。陽性藥辛伐他汀組(n=8),辛伐他汀5 mg/(kg·d)灌胃3周,其余處理同模型組。EGB761組(n=10),EGB76150mg/(kg·d)灌胃3周,其余處理同模型組(上述藥物劑量為“按照成人體表面積折算的等效劑量”)。藥物干預(yù)結(jié)束后,次日空腹、稱質(zhì)量。將所有家兔從耳緣靜脈注射25 mg/kg伊文思蘭(EB),3 h后麻醉,采用生理鹽水心臟灌流,至右心耳流出無色清亮液體為止,斷頭取海馬、嗅球和皮質(zhì)。

        1.4 伊文斯藍(EB)測定 制作標準曲線:稱取4 mg EB,加生理鹽水至總?cè)莘e25 mL,然后取0.3 mL置于試管中,加入5.7 mL的甲酰胺,濃度為8 mg/L,作為第1管。再從第1管中取出3 mL液體,并加入3 mL甲酰胺作為第2管。以此類推共稀釋7管,其濃度依次為 8、4、2、1、0.5、0.25 和 0.125 mg/L,以此梯度濃度制作標準曲線。按照2 mL/g腦組織濕質(zhì)量加入甲酰胺。室溫避光孵育72 h,然后10 000 g離心10 min,收集上清。用熒光分光光度計在620 nm的條件下進行比色,依據(jù)其OD值計算出EB的濃度,以每克腦組織濕質(zhì)量內(nèi)所含EB的量(μg)表示。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS16.0軟件包進行分析,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(s)表示,組間比較采用單因素方差分析,以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

        2 結(jié)果

        模型組血腦屏障EB含量顯著升高,與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)差異,見表1。

        3 討論

        實驗以EB透過量作為BBB破壞的示蹤劑,觀察BBB的通透性,是因為EB的分子量與血漿白蛋白相近,且進入血漿后可與白蛋白結(jié)合,而血漿白蛋白在BBB損傷的狀況下可最優(yōu)先透過BBB[3-7]。采用伊文思蘭透過實驗,發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食家兔腦組織EB含量增加,間接反映了高膽固醇可以提高BBB的通透性。研究結(jié)果與以往研究相一致:高膽固醇飲食家兔BBB的通透性明顯升高[8]。其機制可能是:高膽固醇飲食誘導(dǎo)血膽固醇濃度升高,繼而導(dǎo)致BBB上緊密連接蛋白如閉鎖小帶蛋白(ZO-1)、occludin等失調(diào),從而引發(fā)BBB完整性的缺失有關(guān)[8](該資料將在另外文章中闡述)。

        表1 銀杏葉提取物EGB761對嗅球、海馬、皮質(zhì)EB含量的影響(s)μg/g

        表1 銀杏葉提取物EGB761對嗅球、海馬、皮質(zhì)EB含量的影響(s)μg/g

        注:與模型組相比,▲P<0.05,▲▲P<0.01。

        組別對照組模型組辛伐他汀組EGB761組皮層EB 0.25±0.03▲0.39±0.03 0.39±0.02 0.39±0.02 n988 10嗅球EB 0.25±0.01▲▲0.45±0.03 0.38±0.01▲▲0.38±0.01▲▲海馬EB 0.15±0.03▲▲0.41±0.03 0.36±0.04▲0.36±0.05▲

        銀杏葉提取物是從銀杏科植物銀杏葉中分離純化的提取物,主要成分為黃酮糖苷類和萜烯內(nèi)酯類物質(zhì)。EGB761作為一種公認的銀杏葉提取物標準制劑,其對各種腦損傷的保護作用已引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。但是,EGB761是否可以調(diào)節(jié)高膽固醇引發(fā)的BBB通透性尚未見報道。實驗結(jié)果顯示銀杏葉提取物EGB761可以有效降低嗅球和海馬部位BBB的通透性。與陽性藥物辛伐他汀相比其療效沒有顯著性差異,說明銀杏葉提取物EGB761可有效保護BBB完整性,然而對皮質(zhì)量BBB的完整性保護作用并不明顯。其作用機制可能與抑制claudin的磷酸化,而磷酸化的claudin可干擾緊密連接的形成[9],從而有可能糾正BBB上occludin等的失調(diào)有關(guān),然而其詳細機制尚待進一步闡明。

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        [3]于 艷,周 亮,徐 風(fēng),等.血腦屏障與阿爾茨海默病的發(fā)病及防治[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2008,8(6):411-413.

        [4]張 峰,高 爽,馬 燕,等.血腦屏障上claudin的研究進展[J].日本醫(yī)學(xué)介紹,2007,28(1):37-39.

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        [9]鞏沅鑫,周其全.銀杏葉提取物對血腦屏障通透性保護作用的分子機制[J].中國新藥雜志,2008,17(7):1474-1477.

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