鄭里 張建新

肝動脈化療栓塞術（TACE）是目前公認的中晚期不能手術肝癌的首選治療方法，然而，復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移一直是影響肝癌TACE療效和阻礙PHC病人長期生存的主要因素。近年來，細胞間粘附分子-l(ICAM-1)在在惡性腫瘤中的過度表達己成為人們研究其與腫瘤漫潤和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤診斷等方面關系的熱點。本文綜合TACE前后sICAM-1的變化，結(jié)合AFP和影像聯(lián)合監(jiān)測結(jié)果，探討sICAM-1與肝癌及TACE間的關系。

材料和方法

1 一般資料

1.1 臨床資料 選擇山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院介入病房2007年12月至2008年11月間符合納入標準的巨塊型肝癌患者16例，男13例，女3例，28歲～70歲，平均52.25歲。納入條件（1）均診斷明確，經(jīng)病理或臨床、兩種影像學檢查及AFP等實驗室檢查，證實為巨塊型原發(fā)性肝癌。[1]臨床分期在iib以上，AFP＞200ng/ml。（2）均有乙型肝炎病史，影像學均發(fā)現(xiàn)有不同程度肝硬化，肝功能child-pugh分級均為A級。（3）單結(jié)節(jié)腫塊的直徑均大于10cm。16例腫瘤最大徑10cm～17cm（13.73±1.27cm），影像學未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或門、腔靜脈癌栓形成和遠處及腹腔轉(zhuǎn)移。（4）均為第1次接受TACE治療，無TACE禁忌，兩次TACE術間隔30～40天，血清檢測期間，所有患者均未行全身化療、放療或手術治療。

選擇同期本院體檢中心健康體檢者14例作為對照組。各項指標均符合健康標準，家族中均無腫瘤相關病史，年齡26～70歲，平均48.93歲，其中男11例女3例。

2 方法

2.1 TACE方法 在DSA下分別作腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，并根據(jù)具體情況加作膈動脈等造影，根據(jù)造影所見判斷腫瘤的供血動脈，明確腫瘤的部位、數(shù)目、大小和血供情況后，將導管超選擇插管置于腫瘤的肝段分支供血動脈內(nèi)，緩慢注入5-FU0.25～0.5g，卡鉑0.2～0.4g與適量生理鹽水混合溶液，用量根據(jù)患者的肝腎功能和全身體質(zhì)狀況調(diào)整。再將10～20ml的超液化碘油與化療藥絲裂霉素20mg混合乳劑，在X線透視下緩慢注入靶血管內(nèi)，至腫瘤碘油沉積滿意。再次治療間隔時間為1個月左右。

2.2 試劑和檢測方法 （1）進口分裝人sICAM-1ELISA試劑盒LOTno.10080888（美國Lab.Calabases,California）購于上海軒昊科技發(fā)展公司，（2）所有患者首次TACE術前1～3天、術后1個月及第二次術后1個月，分別于清晨空腹抽取靜脈血3～4ml分離血清，保存在－80℃以下。同法收集14例健康體檢者空腹血清保存以待檢測。（3）用ELISA法檢測對照組、TACE前后病人sICAM-1的血清含量，操作嚴格按試劑盒說明書進行。（4）在CT或MRI片上測量腫瘤橫斷(T)面、冠狀(C)面和矢狀(S)面方向的最大徑。

2.4 近期療效的評估 首次TACE后1～6個月，病情是否進展、轉(zhuǎn)移、復發(fā)，根據(jù)CT平掃加增強，或B超、DSA、MRI或PETCT中兩種影像學診斷及AFP為評價標準，結(jié)合實體瘤療效評價標準，[2,3]分為CR、PR、SD、PD。CR、PR、SD均視為未復發(fā)轉(zhuǎn)移組，PD為復發(fā)轉(zhuǎn)移組。AFP＜400ng/ml為陰性組，AFP＞400ng/ml為陽性組。

表1 sICAM-1變化水平與AFP變化水平、腫瘤體積大小比較±s

表1 sICAM-1變化水平與AFP變化水平、腫瘤體積大小比較±s

a秩和檢驗與對照組比較P=0.001,b重復測量方差分析，Mauchly的球形檢驗，x2=16.181，P＜0.05, Greenhouse-Geisse校正系數(shù)ε=0.593，校正后F=21.494，P＜0.05。術后1月組與術前組比較P＜0.001，c腫瘤體積變化P＞0.05,d二次術后1月組與對照組比較P=0.056.sICAM-1與AFP正相關,直線回歸r=0.584,sICAM-1與腫瘤體積改變正相關,直線回歸r=0.512

組別 例數(shù) sICAM-1(ng/ml) AFP(ng/ml) 腫瘤體積大小(cm3)對照組 14 586.83±199.65 11.98±11.24術前組 16 1559.66±614.08a 1232.43±1293.99a 1473.55±537.40術后1月組 16 1000.96±282.88ab 373.31±223.71ab 1013.0625±817.71c二次術后1月組 16 860.65±380.93d 342.79±271.45 1021.16±837.02

結(jié)果

1.2 TACE術前術后各組sICAM-l的水平變化 各組與對照組比較用Wilcoxon秩和檢驗。TACE術前術后sICAM-l的變化呈下降趨勢，術前巨塊原發(fā)性肝癌患者sICAM-l的水平(1559.66士614.08ng/ml)明顯高于健康對照組sICAM-1的水平(586.83士199.65ng/ml)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。首次TACE術后sICAM-1水平(1000.96士282.88ng/ml)與術前相比明顯下降(P＜0.001) ，但二者血清sICAM-1水平仍然顯著高于正常人，比較差異有顯著性(P=0.001，P=0.002)。二次術后1月水平（860.65±380.9ng/ml）仍呈下降趨勢，但下降幅度減小，與對照組相比P=0.056＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義。

1.3 1sICAM-l與AFP及與腫瘤術后變化表現(xiàn)為下降或縮小（表1示）

sICAM-l水平明顯下降，術前AFP水平為1232.43±1293.99ng/ml，術后1月AFP水平為373.31±223.71ng/ml，二次術后1月為342.79±271.45ng/ml，與術前比較分別為P=0.009，P=0.014，P值均小于0.05，二次術后1月與術后1月比較P＞0.05。術后1個月腫瘤體積減小比例P＞0.05，但與slCAM-1下降幅度成正相關，如表1和圖5示。

1.3.2 不同AFP組sICAM-1水平變化(表2)

本課題病例中術前有5例AFP＜400ng/ml（陰性組），其中2例發(fā)生轉(zhuǎn)移，術前sICAM-1水平與AFP陽性組無顯著差異P＞0.05。與對照組比較P＜0.05有顯著差異。

表2 AFP不同組 sICAM水平比較（±s）

表2 AFP不同組 sICAM水平比較（±s）

Wilcoxon符號秩檢驗，a不同組AFP sICAM-1術前術后比較P＞0.05,b不同組AFP術前術后比較P＜0.05，cAFP二次術后P＞0.05

2 影像學隨訪轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組sICAM-1水平變化(圖1)

療效PR、SD期者11例，判定為未轉(zhuǎn)移組。PD期5例，2例這術后一月出現(xiàn)新病灶，3例為2次術后出現(xiàn)PD判定為轉(zhuǎn)移組。 5例復發(fā)轉(zhuǎn)移者與11例未復發(fā)轉(zhuǎn)移者術前、術后1月、二次術后1月sICAM-1的三次檢測從圖中呈下降趨勢，5例轉(zhuǎn)移組血清sICAM-1水平術前、術后1月、二次術后1月雖有下降，但P值＞0.05檢驗無顯著差異，11例未轉(zhuǎn)移組sICAM-1水平明顯下降，P值＜0.05,有顯著差異。如下圖7示轉(zhuǎn)移組二次術后sICAM-1水平有輕度上揚趨勢，而未轉(zhuǎn)移組繼續(xù)顯著下降（P＜0.01）。

4 TACE不良反應與并發(fā)癥

本組16例中TACE術后出現(xiàn)右上腹肝區(qū)疼痛者占87.5%(14/16)，疼痛一般，在術中及術后ld-3d出現(xiàn)，3d-5d自行緩解；發(fā)熱多在術后第1、2天出現(xiàn)，體溫波動在37.2-38.5℃之間，體溫超過38.5℃者占18.75%(2/16)，發(fā)熱過程持續(xù)3d～10d，平均3d～5d;75%(12/16)的患者術后第3天復查了肝功能，與術前比較均有不同程度的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，12.5%(2/16)患者出現(xiàn)呢逆，其中肝左葉巨塊肝癌者改變最明顯。其他如腹水增多、黃疸加重、消化道大出血等并發(fā)癥未出現(xiàn)。

討論

1 sICAM-1與原發(fā)性肝癌的關系

可溶性細胞間黏附分子（sICAM-1）是存在于細胞表面，介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。yodo[4]等發(fā)現(xiàn)正常肝組織ICAM-1的表達呈陰性，慢性炎癥肝細胞有微弱表達，肝癌組織均顯示ICAM-1染色的強陽性，免疫電鏡顯示ICAM-1均位于肝癌表面[5]。本文16例巨塊原發(fā)性肝癌患者TACE術前血清sICAM-1含量顯著高于正常對照組(P=0.001)，說明肝癌患者血清有較多的sICAM-1，與SUNJJ實驗、臨床研究[5,6]一致，也有學者認為sICAM-1來源于腫瘤細胞[7]，故外周血清ICAM-1水平可反映原發(fā)性肝癌患者的帶瘤狀態(tài)及瘤組織的活性。

2 sICAM-1與原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移的關系

附分子的主要作用是促進異源細胞間的相互粘附，使得不同細胞間的相互效應得以實現(xiàn)，形成腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)移[8]。本文在二次TACE后1月再次檢測sICAM-1含量，發(fā)現(xiàn)未復發(fā)轉(zhuǎn)移組術前、術后1月、二次術后1月ICAM-1的檢測從圖中呈明顯下降趨勢（P＜0.05），說明TACE能降低sICAM-1的含量。而轉(zhuǎn)移組二次術后呈輕度上揚趨勢，況且術前、術后sICAM-1水平下降無統(tǒng)計學意義（表2示P＞0.05），說明sICAM-1水平不降反升者預后不良，sICAM-1含量沒有有效減少說明TACE療效欠佳，因而sICAM-1有可能成為TACE術后轉(zhuǎn)移的預警指標。轉(zhuǎn)移組與未復發(fā)轉(zhuǎn)移組術前、術后各組sICAM-1的含量均無明顯差異（P＞0.05），AFP術前及腫瘤體積的變化也無明顯差異（P＞0.05），這可能與TACE的治療作用有關，使轉(zhuǎn)移組短時間內(nèi)sICAM-1的含量沒有明顯升高，致兩組sICAM-1的含量無明顯差異，但二次術后轉(zhuǎn)移組sICAM-1呈上升趨勢。所以sICAM-1在什么范圍內(nèi)，以及應該在TACE后多長時間檢測，才能預示潛在的復發(fā)轉(zhuǎn)移，尚待進一步研究。

3 sICAM-1與TACE的療效

3.1 sICAM-1與TACE的近期療效

本組巨塊型肝癌分期均在iib以上，隨訪6月經(jīng)TACE后行二期手術者兩例，二個月后腫瘤縮小，雖然無顯著差異，但病情穩(wěn)定者11例，兩次術后sICAM-1與腫瘤標志物AFP水平均明顯下降（P＜0.001，P＜0.01）。并且sICAM-1的的減少與腫瘤體積縮小呈正相關，說明TACE近期療效明顯，sICAM-1能評價TACE的療效。

3.2 sICAM-1與TACE方法和時機

腫瘤大小仍是與肝癌早期復發(fā)相關的重要因素[26]，巨塊腫瘤二次TACE后sICAM-1水平已經(jīng)下降至與正常組無顯著差異(表1示P＞0.05)，說明續(xù)貫的適宜時機的TACE是能提高巨塊型肝癌療效的關鍵。尤其是對AFP陰性組，sICAM-1的變化與AFP陽性組無顯著差異，能顯示潛在的優(yōu)勢，反應腫瘤的變化。

合理TACE方法和時機對巨塊型肝癌既能保護有限的肝功能又明顯降低sICAM-1的含量，尤其對AFP陰性者同時檢測sICAM-1的含量，對判斷肝癌腫瘤的變化有重要意義，對sICAM-1的含量高者還是否應該在TACE時增加抗粘附的治療，對TACE方法和時機有重要的指導作用。

4 sICAM-1與AFP關系

本文16例巨塊PHC中術前有5例200ng/ml＜AFP＜400ng/ml，但患者sICAM-1水平與AFP＞400ng/ml組無顯著差異，且經(jīng)TACE后，AFP無明顯變化，說明對AFP＜400ng/m者（陰性），sICAM-1測定更有潛在優(yōu)勢。AFP＜400ng/ml者術前、術后sICAM-1含量下降均與AFP水平的下降成正相關，都明顯下降，特別是首次術后一月sICAM-1與AFP下降更顯著（P＜0.001），說明首次TACE效果更顯著，且sICAM-1與AFP變化一致，密切相關，不管是轉(zhuǎn)移組還是未轉(zhuǎn)移組sICAM-1與AFP趨勢方向都是一致的。Tangkijvanich P[10]等認為血清AFP升高意味著腫瘤較大、雙葉侵犯、浸潤型、彌漫型或門靜脈癌栓形成，因而血清AFP升高直接影響著肝癌進展程度，也意味著高水平sICAM-1也影響著肝癌進展程度。TACE術后，瘤體血供受阻，使腫瘤病灶缺血壞死以及化療使腫瘤負荷減少，腫瘤細胞分泌的異常代謝產(chǎn)物有所減少，但腫瘤細胞的異常代謝產(chǎn)物一定程度上仍舊存在，因而sICAM-1與AFP呈正相關下降，卻大多數(shù)仍高于正常組水平(P＜0.005)。

本文檢測說明血清中sICAM-1含量可反映患者的帶瘤狀態(tài)，sICAM-1有可能作為判斷PHC發(fā)展程度、評價TACE療效和判斷再次TACE一個檢測指標[9]，檢測血清中sICAM-1含量對PHC 的療效判斷具有臨床意義，尤其對AFP低于400ng/ml者檢測sICAM-1尤其有潛在優(yōu)勢。

[1]楊秉輝, 夏景林. 原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準[J]. 腫瘤防治研究, 2002, 29(1): 83.

[2]曹然，朱彬. 微創(chuàng)臨床介入放射治療學[M]. 軍事醫(yī)學科學出版社，2006: 65-79.

[3]Wagner DD.P-selectin chases a butterfly[J]. Clin Invdest，1995，95(5): 1955.

[4]Hyodo I，Jinno k, Tanimiru M, et al. Detection of circulating intercellular adhension molecule-1 in hepatocellular cacinoma. Int[J]. Cancer,1993, 55: 775-9.

[5]湯釗猷. 肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)的基礎與臨床(基礎篇：黏附分子與肝癌轉(zhuǎn)移)[M]. 上?？萍冀逃霭嫔? 2003，1：122-123.

[6]Sun JJ, Zhou XD, Liu YK, et al. Invasion and metastasis of liver cancer: expression of intercellular adhesion molecule 1. [J]. Cancer Res Clin Oncol, 1999, 125(1): 28.

[7]Joseph P M, Matt R S. Exin truncation by alternative splicing of murine ICAM-1[J]. Phys iol Genomics, 2002, 12: 47-51.

[8]Dunne A A, WERhER J A, Functional anatomy of lymphatic vessels under the aspect of tumor invasion[J]. Recent Results Cancer Res, 2000,157(1): 82-89.

[9]趙威，竇科峰，岳樹強. 等；外周血sICAM-1聯(lián)合AFP檢測對原發(fā)性肝癌診斷的意義[J]. 中華實用診斷與治療雜志2008, 22(7): 481-482，485.

[10]Tangki jvanich P, Anukulkarnkuso N, Suwangool P, et al. Clinical charaeteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma:analysis based on serum alpha feto-protein levels[J]. ClinGastroenterol 2000: 31(4): 302.