夏玉兵 靳海英 魏嵐 張遠(yuǎn)航 張民杰 康國(guó)慶

我國(guó)是世界上原發(fā)性肝癌（Pr im a ry L iver Can cer，PLC）的高發(fā)區(qū)之一，PLC占我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，就診時(shí)中晚期患者較多，平均生存期較短，5年生存率較低，常規(guī)內(nèi)科化療療效差，副作用大，對(duì)生存期無(wú)明顯改善，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（T ransca theter A r ter ia l Ch em oem bo lization, TACE）被認(rèn)為是非手術(shù)治療PLC的有效方法之一。三維適形放療（3-D im ensional Con fo rm a l Rad iation Therapy,3-DCRT）是通過(guò)非共面高能射線線束入射形狀的調(diào)整，射線劑量在人體組織內(nèi)的分布形成與靶區(qū)三維空間體積形狀相符的、劑量分布均勻的射線體積，而在這一體積外則為相對(duì)低劑量區(qū)，在腫瘤接受高劑量照射的同時(shí)顯著減少正常組織和周邊正常器官的受照劑量，從而提高腫瘤治療的效果。為了提高治療原發(fā)性肝癌的療效，探索更好的治療方法，現(xiàn)將我科3-DCRT與TACE結(jié)合及單純TACE治療PLC的效果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組條件

①醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)者；②年齡18-70歲。③K PS大于或等于70分；④按最新中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)組織學(xué)（細(xì)胞學(xué)）證實(shí)的原發(fā)性肝癌；⑤無(wú)明顯骨髓抑制和無(wú)明顯腎功能損害；⑥肝硬化Ch ild-Pugh分級(jí)A或B；⑦所有患者均獲知情同意；⑧肝臟腫瘤體積不超過(guò)肝臟體積的3/4。

表1 兩組患者一般資料比較

研究對(duì)象為我院2006年1月-2007年2月收治的54例原發(fā)性肝癌患者，其中男性44例，女性10例，年齡平均56.7歲，按入院先后順序隨機(jī)分為3-DCRT+TACE組和TACE組。兩組在年齡、性別、腫瘤數(shù)目及最大腫瘤直徑比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）見(jiàn)表1。

1.1.2 排除患者標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化分級(jí)Ch ild-Pugh C；②出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③腫瘤的邊界在CT上無(wú)法確認(rèn)者；④合并其他內(nèi)科疾病無(wú)法完成治療計(jì)劃者；⑤肝臟腫瘤體積超過(guò)整個(gè)肝臟體積3/4者。⑥門靜脈有癌栓者。

1.1.3 剔出標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有按計(jì)劃完成者；②放療過(guò)程中出現(xiàn)射野外新的肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移病灶；③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用不能繼續(xù)耐受治療及其他疾病經(jīng)治療后仍無(wú)法控制者。

1.1.4 入組前檢查項(xiàng)目：完整病史包括有無(wú)肝病背景、體檢及K PS評(píng)分；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查；血常規(guī)、肝腎功能，甲胎蛋白，癌胚抗原，凝血酶原時(shí)間，胸片，腹部CT，腹部彩超，心電圖。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE方法

采用Seld inger方法，經(jīng)股動(dòng)脈插管，先做肝動(dòng)脈造影，然后超選至靶動(dòng)脈，先經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物，然后用碘油乳劑行栓塞?；熕幬锛皠┝浚喉樸K60m g，替加氟1000m g，表阿霉素40mg，絲裂霉素10mg。

1.2.2 放療方法及步驟

患者取仰臥位，用真空墊做體模固定，并做好激光燈標(biāo)記；以治療體位在模擬機(jī)下根據(jù)腹部C T初步定出腫瘤中心位置，并在模擬機(jī)下觀察膈肌運(yùn)動(dòng)幅度以供確定計(jì)劃靶體積（PT V）邊界時(shí)參考，然后采用C T（飛利浦，型號(hào)：N EU VIZDUAL）掃描，層厚、層距均為5mm，CT掃描資料經(jīng)光纜傳送至三維適形治療計(jì)劃系統(tǒng)（型號(hào)：TOPSLANE），勾畫(huà)靶區(qū)，腫瘤體積（GTV）由兩名醫(yī)師在每層CT圖像上逐層確認(rèn)后輸入，GTV外放1.0-1.5cm形成PTV；采用直線加速器（西門子公司，型號(hào)KD7767）15M V-X射線，放射劑量2GY/次，1次/天，5天/周，總劑量達(dá)54～60GY。

1.2.3 治療具體方法

3-DCRT+TAC E組行二次介入術(shù)后兩周后開(kāi)始行3-DCRT，單純TACE組單行兩次介入術(shù)。

1.3 隨訪及療效評(píng)價(jià)

4例患者均順利完成治療，治療結(jié)束后1年內(nèi)3個(gè)月復(fù)查一次，第2年6個(gè)月復(fù)查一次，3年后每年復(fù)診1次，均進(jìn)行增強(qiáng)CT、AFP及血生化指標(biāo)觀察病情變化情況。按照W HO腫瘤近期療效報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定近期療效，以3年內(nèi)生存率評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。近期療效標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解（CR）：腫瘤完全消退至少維持4周以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤消退50%至少維持4周且無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：腫瘤消退＜50%或增大＞25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大25%或出現(xiàn)新的病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存時(shí)間計(jì)算采用Kap lan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

54例原發(fā)性肝癌患者全部完成治療，3-DCRT+TACE組中27例患者CR 0例，PR 19例，SD 3例，PD 5例，有效率70.4%；TACE組中，CR0例，PR15例，SD4例，PD8例，有效率55.56%。兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P＜0.05）見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效比較

2.2 遠(yuǎn)期療效

所有病例治療后均隨訪，最長(zhǎng)隨訪三年。3-DCR T+TA CE組中1、2、3年生存率分別是74.1%、44.4%及29.6%；TACE組中1、2、3年生存率分別是59.3%、33.3%及18.5%。兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的是胃腸道反應(yīng)、右上腹部脹痛、發(fā)熱、白細(xì)胞下降及轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥處理絕大多數(shù)患者均可耐受。3-DCRT+TACE組在血、肝腎功能的損害上較單獨(dú)應(yīng)用TACE組有加重趨勢(shì)，表現(xiàn)在白細(xì)胞或血小板總數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高等，但經(jīng)分級(jí)比較兩組差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。放療后2例出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)對(duì)癥處理恢復(fù)正常；放療中沒(méi)有發(fā)生2級(jí)的肝臟急性不良反應(yīng)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前，我國(guó)發(fā)病人數(shù)約占全球的55%，在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位于第二。手術(shù)被認(rèn)為是首選的根治性治療措施，但臨床大多數(shù)患者就醫(yī)時(shí)已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)。因多數(shù)肝癌是血供豐富的腫瘤，一般認(rèn)為TA CE是不宜手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌的首選治療方式，但單一采取TACE治療療效并不理想，TACE治療后，腫瘤的門靜脈供血增多，側(cè)枝循環(huán)形成，單純TACE難以使腫瘤周圍區(qū)域的癌細(xì)胞完全壞死，腫瘤的周圍區(qū)域仍可見(jiàn)大量殘留細(xì)胞，成為肝癌復(fù)發(fā)的主要原因[1]，提高肝癌局部和區(qū)域性控制將會(huì)提高患者生存率。在20世紀(jì)90年代之前，由于放療對(duì)肝臟損傷較大，且效果較差，因此原發(fā)性肝癌較少接受放療。20世紀(jì)90年代之后，三維適形放療和調(diào)強(qiáng)適形放療等現(xiàn)代放療技術(shù)逐漸成熟，為放療在肝癌治療中的應(yīng)用提供了新的機(jī)會(huì)。提高肝癌放射治療的療效，關(guān)鍵是解決與放射治療技術(shù)有關(guān)的照射野設(shè)計(jì)、肝臟的耐受量與靶區(qū)高劑量照射三者之間的臨床難題。采用三維立體適形放療，使照射劑量的分布與腫瘤靶區(qū)形狀一致，通過(guò)非共面聚焦式多野照射，使腫瘤靶區(qū)受到最大劑量的照射，而周圍正常組織、器官保護(hù)可控制在正常耐受劑量范圍內(nèi)[2,3]。

本實(shí)驗(yàn)將3-D C R T與T A C E結(jié)合，具有以下優(yōu)勢(shì)：①TA CE治療可使腫瘤縮小，腫瘤縮小使照射靶體積縮小，可以減輕放射治療的“瘤負(fù)荷”，從而提高3-DCR T的治療效果。②TA CE后持續(xù)滯留于腫瘤中的化學(xué)藥物對(duì)后續(xù)的3-DCR T起增敏作用，能提高3-DCR T的治療效果。③3-DCRT在TACE后進(jìn)行，TACE使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期同步化，有利于3-DCRT對(duì)腫瘤的殺滅作用。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果3-DCRT+TACE組和單獨(dú)應(yīng)用TACE組有效率分別為70.4%和55.56%，3-DCR T+TACE組1、2、3年生存率分別是74.1%、44.4%及29.6%；而TACE組中1、2、3年生存率分別是59.3%、33.3%及18.5%，提示3-DCRT+TACE可顯著提高肝癌治療療效，并能延長(zhǎng)患者3年生存率，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。同時(shí)通過(guò)多因素分析顯示腫瘤數(shù)目、Ch ild-Pugh分級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)，這與梁世雄等[5]研究一致，而年齡、性別及AFP值對(duì)生存率影響不大，所以Ch ild-Pugh分級(jí)可作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。

綜上所述，TACE聯(lián)合3-DCRT治療中晚期原發(fā)性肝癌，由于其互補(bǔ)和協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，使近期療效優(yōu)于單純TACE或3-DCRT治療，且不增加肝臟急性不良反應(yīng)的反應(yīng)率，是一種比較理想的綜合治療方法。

[1]羅鵬飛，胡景欽，趙謙忠，等。影響原發(fā)性肝癌LP-TAE療效的因素分析[J]，癌癥，1992，11（2）：127-130.

[2]Chia-hsien Cheng J,Chuang VP, Vheng SH, et al. unresectable hepatocellular carcinoma treated with radiotherapy and/or chemoembolizationg.[J]Int J Cancer,2001,96(4):243-252.,

[3]Cheng JC, W u JK, Huang CM, et al. Radiation-induced liver disease after three-dimensional conformal radiotherapy for patients with hepatocelluar carcinoma dosimetric analysis and imolication[J].Int J Radiat oncol Biol Phys ,202,54(1):156-162.

[4]Zeng ZC, Tang ZY, Wu ZQ, etal.Phase I clinical trial of oral Furtulon and combined hepatic arterial chemoembolization and radio therapy in unresectable primary liver cancers, including clinicopathologic study[J].Am j clin oncol,2000,23(5):449-454.

[5]梁世雄，朱曉東，蔣國(guó)梁，等.巨大原發(fā)性肝癌69例的三維適形放射治療[J].中國(guó)癌癥雜志，2006，16（6）：478-482.