李國文 梁趙玉 于小平 古善智 張鐵鋼 何慶 熊正平 黃滿平

肝臟是惡性腫瘤最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官之一，肝轉(zhuǎn)移瘤是肝臟最常見的惡性腫瘤。手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移瘤可以取得突出的療效，甚至治愈，根治性切除術(shù)后5年生存率平均為30%～40%。但實(shí)際上由于解剖位置或剩余肝組織不能代償?shù)仍?，僅有10%～20%的肝轉(zhuǎn)移瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)能夠手術(shù)切除，而絕大多數(shù)患者沒有手術(shù)機(jī)會(huì)。迄今為止，不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移瘤，在治療上仍是十分棘手的問題。近年來，隨著肝動(dòng)脈化療栓塞、肝動(dòng)脈灌注化療、物理消融（射頻、微波、氬氦刀冷凍、超聲聚焦等）、化學(xué)消融（無水酒精、冰醋酸等）、放射性粒子置入等介入技術(shù)的發(fā)展，介入治療在不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)揮越來越重要的作用。本文回顧性分析了我院近年來使用肝TACE聯(lián)合RFA治療的35例肝轉(zhuǎn)移瘤，觀察臨床療效及近期生存率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

本組35例，其中男性21例，女性14例，年齡36～64歲，平均45歲。原發(fā)腫瘤來源：直腸癌16例，結(jié)腸癌12例，胃癌5例，膽囊癌1例，卵巢癌1例，全部病例經(jīng)手術(shù)或活檢病理證實(shí)，肝內(nèi)病灶均由B超、CT、MRI檢查中至少2種影像學(xué)檢查診斷為肝轉(zhuǎn)移瘤。全部病例治療前均請(qǐng)腹外科主任或副主任醫(yī)師會(huì)診后確定不能行外科手術(shù)切除。首次TACE術(shù)前，全部病例原發(fā)腫瘤均已手術(shù)切除，無肝外其它部位轉(zhuǎn)移灶。曾行1～2個(gè)周期全身靜脈化療無效者20例，未接受任何治療者15例?；颊吒蝺?nèi)轉(zhuǎn)移瘤灶數(shù)目3～7個(gè)，平均3.7個(gè)，共有154個(gè)病灶；轉(zhuǎn)移瘤大小為1.2～8.2cm，平均3.2cm。肝臟病變累及范圍小于50%，肝功能Child-PughA～B級(jí)，Karnofsky評(píng)分≥70分。

1.2 儀器設(shè)備

D SA：島津M H-100數(shù)字血管造影機(jī)；C T機(jī)：G E Ligh tSpeedFX/I；射頻消融設(shè)備：美國Rad io Therapeu tics R F2000TM型腫瘤射頻治療儀；射頻消融針：15G十電極Lee Vee射頻針。

1.3 治療方法

1.3.1 化療栓塞術(shù)（TACE）

局麻下采用Se ld in g e r技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，經(jīng)股動(dòng)脈置入5FRH導(dǎo)管，將導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈行DSA造影（4～6m l/s，總量15～18m l，幀數(shù)5幀/s），觀察腫瘤的部位、大小及供血?jiǎng)用}情況，再將導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}行化療栓塞；常用化療藥物有氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶、氟尿脫氧核苷、替加氟）、鉑類（順鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑）、蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素）、絲裂霉素、羥基喜樹堿、亞葉酸鈣等，根據(jù)原發(fā)部位組織學(xué)類型不同而選用相應(yīng)敏感的藥物（兩聯(lián)或三聯(lián)用藥），均取常規(guī)量；全部病例采用超液態(tài)碘化油與化療藥物混合制成乳劑作栓塞劑，碘化油用量在5～25m l，平均8.5m l；部分腫瘤血管豐富的病例最后使用明膠海綿栓塞近端供血?jiǎng)用}。兩次TA CE治療間隔時(shí)間一般4～6周。本組共行49次肝TA CE，其中21例行1次肝TACE，14例行2次肝TACE。

1.3.2 經(jīng)皮肝穿射頻消融術(shù)（RFA）

待完成1～2次TACE治療2周后，患者一般情況良好隨后行RFA治療。使用美國Rad io Therapeutics公司生產(chǎn)的RF2000 TM型腫瘤射頻治療儀，消融有效范圍為3.5cm，先在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺，然后將射頻針頭插入腫瘤中心位置后，打開治療儀的10個(gè)微電極針使其順利展開。射頻能量由20W開始，10m in后達(dá)到90W，達(dá)最大阻抗即完成該點(diǎn)單次治療。根據(jù)瘤體大小、位置及不規(guī)整性，對(duì)腫瘤進(jìn)行多角度不同層面上多次穿刺疊加治療，總體治療方式先從腫瘤中心位置開始，再依次消融腫瘤邊緣，力爭使消融區(qū)域超過瘤體0.5cm～1cm，達(dá)到不同部位徹底破壞毀損腫瘤組織。本組共行42次RFA治療，28例行1次RFA，7例行2次RFA。

1.4 病例隨訪和療效評(píng)定

全部病例在TA CE治療前后及RFA治療后1個(gè)月行三大常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA 199、CA 125）、胸片、心電圖、腹部CT。觀察TACE治療后腫瘤大小范圍及數(shù)量的變化，并與治療前相應(yīng)的影像學(xué)資料對(duì)比，按照WHO實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)判斷TACE療效：完全緩解（com p lete rem ission，CR）、部分緩解（pa r tia l rem ission，PR）、無變化（no change，NC）和進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR+PR為有效，NC+PD為無效。根據(jù)CT平掃和增強(qiáng)檢查，在排除異常灌注和腫瘤消融治療后的周圍炎癥反應(yīng)強(qiáng)化后，以病變是否有強(qiáng)化及其強(qiáng)化范圍的大小來作為R FA療效評(píng)判的標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全壞死：病變區(qū)無強(qiáng)化；（2）部分壞死：病變未完全壞死，有部分殘留。觀察TACE及RFA術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥，毒副反應(yīng)按W H O抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。以第1次TACE治療為起始點(diǎn)，以死亡或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，通過門診或電話、書信等進(jìn)行隨訪，觀察6、12、18個(gè)月生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS17.0 Kap lan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存率。

2 結(jié)果

2.1 TACE治療后的臨床療效

35例肝轉(zhuǎn)移瘤中CR 0%（0/35）、PR 48.6%（17/35）、N C 45.7% (16/35)、PD 5.7% (2/35)。肝轉(zhuǎn)移瘤有效者（CR+PR）17例，無效者（NC+PD）18例，總有效率48.6%（17/35）。其中4例患者病灶最大直徑由治療前6～8cm縮小至2～4cm，3例患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目由治療前6～7個(gè)減少到3～4個(gè)。

2.2 TACE聯(lián)合RFA治療后臨床療效

35例肝轉(zhuǎn)移瘤病灶完全壞死85.7%（30/35），部分壞死14.3%（5/35）。

2.3 腫瘤標(biāo)志物的變化

術(shù)前28例患者腫瘤標(biāo)志物異常升高，TACE聯(lián)合RFA治療后1月復(fù)測24例恢復(fù)至正常，4例降幅超過50%。

2.4 生存率

6、12、18個(gè)月的生存率分別是100%、94.3%、88.6%，見表1。

2.5 并發(fā)癥及毒副反應(yīng)

2.5.1 TACE并發(fā)癥及毒副反應(yīng)

35例病人行肝TA CE后均無嚴(yán)重并發(fā)癥。毒副反應(yīng)中主要以消化道反應(yīng)和骨髓抑制為主，且多為Ⅰ～Ⅱ度，無嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生。其它栓塞后綜合征如發(fā)熱、腹痛等經(jīng)對(duì)癥處理后1周后逐漸緩解。

2.5.2 RFA并發(fā)癥

35例RFA患者均有不同程度的肝區(qū)疼痛或上腹部不適，多能忍受至治療結(jié)束，對(duì)癥處理后或3～5天自行緩解；1例肝被膜下少量出血，密切觀察24小時(shí)出血未增加，未做特殊處理；血象（白細(xì)胞）輕度升高，未做特殊處理；肝功能指標(biāo)（A LT、A ST）輕度升高，經(jīng)護(hù)肝治療后3～5天恢復(fù)；無肝膿腫、膽汁漏、肝功能衰竭、氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移瘤又稱轉(zhuǎn)移性肝癌或繼發(fā)性肝癌，是全身各臟器的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟生長所致，包括轉(zhuǎn)移癌、轉(zhuǎn)移肉瘤和白血病或淋巴瘤浸潤等。惡性腫瘤中30%～50%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，幾乎全身各臟器的癌腫都可以轉(zhuǎn)移至肝臟。對(duì)其治療外科手術(shù)切除仍是主要的方法，而能獲得手術(shù)切除者僅占10%-20%[1]。傳統(tǒng)的全身靜脈化療、放療、免疫治療等對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的治療副反應(yīng)大，作用有限，預(yù)后較差。因此，尋找一種安全有效的治療方法，提高肝轉(zhuǎn)移患者治療的療效，延長患者的生存期成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

研究表明肝轉(zhuǎn)移瘤是由肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，在腫瘤生長的不同階段其供血比例不同，而且隨著腫瘤生長，肝動(dòng)脈供血所占比例增加[2-4]，這也成為TACE用于肝轉(zhuǎn)移瘤的理論基礎(chǔ)。我們的研究中前期肝TACE治療肝轉(zhuǎn)移瘤有效率為48.6%，其中4例患者病灶最大直徑由治療前6～8cm縮小至2～4cm，3例患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目由治療前6～7個(gè)減少到3～4個(gè)。王煊等[5]對(duì)42例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移者分別行TA I和TACE治療，有效率為52.4%，0.5、1和2年的生存率分別為90.5%、66.7%和23.8%。L i等[6]對(duì)48例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者行TACE或全身化療，TACE組和全身化療組的有效率分別為35.7%和7.1%，存在顯著性差異。T A CE組1、2和3年生存率分別為63.04%、30.35%和13.01%，而全身化療組分別為33.88%、11.29%和0%。Te llez[7]對(duì)30例全身化療失敗的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了1～3次肝TACE，結(jié)果有63%的患者中肝內(nèi)病灶密度至少下降了75%或病灶大小縮小了25%，95%的患者癌胚抗原水平比原來下降了至少25%。分析以上研究結(jié)果，我們不難發(fā)現(xiàn)TACE治療肝轉(zhuǎn)移瘤總的有效率仍然較低，其原因可能與轉(zhuǎn)移瘤存在側(cè)支循環(huán)、多支動(dòng)脈供血、病灶周邊部分血供來自門靜脈及栓塞不完全等因素有關(guān)。此外部分轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)脈血供不豐富或由于供血?jiǎng)用}呈叢狀分布而難以選擇性栓塞致使病灶內(nèi)碘油與化療藥物的混合乳化物沉積不理想，影響了腫瘤的完全壞死。因此單純TACE治療后仍會(huì)出現(xiàn)腫瘤的局部復(fù)發(fā)及進(jìn)展。而且反復(fù)多次的TACE治療可對(duì)患者的肝功能造成損害，加重患者的肝功能障礙，直接影響了患者的生存率。

RFA是在CT或超聲等影像技術(shù)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，將射頻電極直接插入腫瘤組織，發(fā)出高頻射頻波，激發(fā)組織細(xì)胞發(fā)生高速離子振蕩和摩擦，產(chǎn)生熱能。R FA可使局部溫度達(dá)60～120℃。腫瘤組織對(duì)熱的耐受能力較正常組織更差，當(dāng)組織溫度高于50℃即出現(xiàn)凝固壞死，溫度超過60℃時(shí)細(xì)胞內(nèi)線粒體、溶酶體、蛋白質(zhì)和DNA出現(xiàn)不可逆的變性，最終凝固和壞死，同時(shí)使腫瘤周圍組織凝固壞死形成一個(gè)保護(hù)帶，切斷腫瘤血供并防止腫瘤轉(zhuǎn)移。M ah n k en等[8]對(duì)43例化療后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者共83個(gè)病灶進(jìn)行了56次CT導(dǎo)向下的RFA治療，86.7%的病灶獲得了完全消融，中位生存期為46個(gè)月，1、3、5年的生存率分別是89.0%、66.2%、41.8%。生存因素分析患者的初始治療、病灶的數(shù)目及病灶的直徑均與患者的生存時(shí)間相關(guān)。M e lon i等[9]對(duì)52例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者共87個(gè)病灶進(jìn)行了B超引導(dǎo)下的R FA治療，其中90%（45/52）病例對(duì)化療和或內(nèi)分泌治療無效或不完全有效。RFA治療結(jié)果顯示97%的病灶完全壞死，4%（2/52）的病例出現(xiàn)輕微的并發(fā)癥。從診斷肝轉(zhuǎn)移和RFA治療開始的中位生存期分別是37.2個(gè)月和19.1個(gè)月。從第1次RFA治療開始，平均生存期和5年生存率分別是29.9個(gè)月和27%；從診斷肝轉(zhuǎn)移開始，平均生存期和5年生存率分別是42個(gè)月和32%。生存因素分析轉(zhuǎn)移瘤病灶直徑大于2.5cm時(shí)，預(yù)后不好。武金玉等[10]對(duì)48例肝轉(zhuǎn)移瘤患者共91個(gè)病灶進(jìn)行了超聲引導(dǎo)下的R FA治療，1月后復(fù)查CT增強(qiáng)掃描顯示87個(gè)完全失去活性，近期有效率達(dá)95.6%（87/92），隨訪18個(gè)月后仍有46例存活。

我們將TACE聯(lián)合RFA治療肝轉(zhuǎn)移瘤取得了良好的效果，35例肝轉(zhuǎn)移瘤病灶完全壞死85.7%（30/35），部分壞死14.3%（5/35）。術(shù)前28例患者腫瘤標(biāo)志物異常升高，T A CE聯(lián)合RFA治療后1月復(fù)測24例恢復(fù)至正常，4例降幅超過50%。6、12、18個(gè)月的生存率分別是100%、94.3%、88.6%。根據(jù)以往TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌的經(jīng)驗(yàn)[11-13]，結(jié)合本組病例的結(jié)果，我們認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移瘤TACE后再行RFA治療有以下益處：①TACE后可阻斷腫瘤的血供，使RFA治療時(shí)射頻電極產(chǎn)生的熱能不易隨著血液循環(huán)帶走，從而消除熱沉降效應(yīng)，升高腫瘤局部的溫度，提高了腫瘤的壞死率。②TACE后可使腫瘤體積縮小，數(shù)目減少，使得原來不適宜行RFA治療的轉(zhuǎn)移瘤患者能夠行RFA治療，擴(kuò)大了RFA治療的應(yīng)用范圍。我們的結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。③TACE后碘化油在腫瘤內(nèi)沉積使得CT引導(dǎo)下穿刺更加準(zhǔn)確，因?yàn)樗ㄈ罂娠@示腫瘤的大小、位置、邊緣，進(jìn)而確定RFA治療的范圍。④TACE后還可顯示CT或MRI上未能發(fā)現(xiàn)的小腫瘤，防止漏診。⑤TA CE栓塞腫瘤血管后，減少了RFA治療時(shí)腫瘤穿刺出血及血運(yùn)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。⑥TACE可使腫瘤組織在缺氧狀態(tài)下對(duì)RFA的熱療更敏感，更容易變性壞死。⑦RFA治療的高溫還能進(jìn)一步強(qiáng)化化療藥物對(duì)腫瘤組織的殺傷力。部分病灶未能達(dá)到完全壞死的原因考慮有以下幾點(diǎn)：①病灶形態(tài)欠規(guī)整，消融針未能與之充分適型，且疊加消融不充分。②病灶鄰近血管，由于血液流動(dòng)將射頻產(chǎn)生的熱量帶走，降低了對(duì)局部腫瘤的殺滅效應(yīng)。③病灶靠近心臟、大血管、膈頂、膽囊或腸管等器官，限制了消融范圍及疊加程度[14]。

本組病例僅TACE治療后有輕度毒副反應(yīng)，全部治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。1例RFA治療后肝被摸下少量出血，我們分析是因?yàn)椴≡钗挥诟闻K邊緣包膜下，射頻針無正常肝組織做支撐，直接穿入脆弱的腫瘤組織導(dǎo)致出血所致。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療肝轉(zhuǎn)移瘤可以提高腫瘤壞死率，增加療效，延長生存期，是一種有效的微創(chuàng)治療方法。

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