畢玉俠，吳春福，楊靜玉

（沈陽藥科大學(xué)社會藥學(xué)研究中心，沈陽市 110016）

藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測工作是藥品監(jiān)督管理體系的重要組成部分。如何正確地分析、評價ADR信息并對其潛在風(fēng)險進(jìn)行預(yù)警，是ADR監(jiān)測工作中最核心的技術(shù)環(huán)節(jié)。對國際上一些發(fā)達(dá)國家的ADR信號的評價方法進(jìn)行研究，可給我國的相關(guān)工作帶來有益的借鑒與啟發(fā)。美國在藥品生產(chǎn)、流通方面法規(guī)健全、管理規(guī)范，其對ADR信號的評價也處于世界領(lǐng)先水平，本文擬對美國ADR信號的定量評價方法進(jìn)行簡要分析和討論。

1 美國的ADR監(jiān)測體系概述

美國的ADR監(jiān)測體系由食品與藥物管理局（FDA）、藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者及患者4部分組成。FDA中的藥品評價與研究中心（Center for drug evaluation and research，CDER）負(fù)責(zé)對藥品上市前評價及上市后的再評價，對ADR信號的評價則主要由CDER中的監(jiān)管與流行病學(xué)辦公室（Office of surveillance and epidemiology，OSE）[1]來完成，OSE的職責(zé)就是負(fù)責(zé)藥品風(fēng)險評估以保障公眾安全用藥。

2 美國ADR信號數(shù)據(jù)挖掘模型簡介

數(shù)據(jù)挖掘[2]是伴隨人工智能和數(shù)據(jù)庫技術(shù)的發(fā)展而出現(xiàn)的一門技術(shù)，是指從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的實際應(yīng)用數(shù)據(jù)中，提取隱含在其中的、人們事先不知道的、但又是潛在而有用的信息和知識的過程。它已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如疾病的輔助診斷、藥物開發(fā)、醫(yī)院信息系統(tǒng)、生物信息學(xué)等。目前，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)也逐步運用到ADR信號的提取和發(fā)現(xiàn)，其方法已被美國FDA應(yīng)用于ADR信號的定量評價當(dāng)中。

美國FDA的CDER應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖掘模型由以下6部分組成：（1）不良事件報告系統(tǒng)（Adverse events report system，AERS）：目前，美國有2套ADR報告系統(tǒng)，一套為藥品生產(chǎn)企業(yè)強制報告系統(tǒng)，該系統(tǒng)的ADR報告數(shù)約占總報告數(shù)的94%；另一套為來自醫(yī)務(wù)工作者及消費者的自發(fā)報告系統(tǒng)（MedWatch），其報告數(shù)約占總報告數(shù)的6%。AERS中包含了從1968年到現(xiàn)在的全部ADR數(shù)據(jù)。（2）數(shù)據(jù)挖掘形成的數(shù)據(jù)庫：該數(shù)據(jù)庫從自發(fā)報告系統(tǒng)提取數(shù)據(jù)，形成新的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，用戶可自行定義信號的統(tǒng)計及歸類方法，并以此方法對ADR信號進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。（3）數(shù)據(jù)挖掘算法：用于數(shù)據(jù)挖掘的統(tǒng)計學(xué)方法。（4）由C++編寫的程序：該程序可提高數(shù)據(jù)提取和計算的效率。（5）交互式圖形顯示計算機程序：將這些程序嵌入統(tǒng)計算法當(dāng)中，以產(chǎn)生可視化圖形工具，幫助識別數(shù)據(jù)模型。（6）日常更新的數(shù)據(jù)庫：對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行不定期的更新，以形成新的ADR信號的分值。

3 美國ADR信號定量評價法

比例失衡法是目前唯一在ADR信號評價中應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖掘方法。所謂比例失衡，即測定數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)分布的“不相稱”或“不均衡”。藥物安全數(shù)據(jù)的不相稱測定一般以藥品不良事件報告數(shù)據(jù)庫中某藥物與某事件聯(lián)系在一起被報告的次數(shù)作為依據(jù)，調(diào)查數(shù)據(jù)庫中被報告的藥物與事件之間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系，定量評價既涉及目標(biāo)藥物又涉及目標(biāo)事件的報告的相對頻率。該方法建立在經(jīng)典的四格表的基礎(chǔ)上（見表1），其思路就是估計自發(fā)報告系統(tǒng)中實際出現(xiàn)的與某種藥物有關(guān)的ADR數(shù)量與預(yù)期數(shù)量或者與其它藥物引發(fā)的其他ADR數(shù)量的比值，如果測量的比值非常大，大到一定的程度（“失衡”）時，就認(rèn)為有可能是信號，則可疑藥物和可疑ADR之間很可能存在某種聯(lián)系，而并非是由于機會因素或者數(shù)據(jù)庫“嘈雜背景”所致[3]。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two by two contingency table for disproportionality

比例失衡測量法中，具體測量比值失衡程度的方法有很多，美國采用的為相對比值比（Relative Rate，RR）法。通過計算數(shù)據(jù)庫中實際報告的某ADR事件的數(shù)量與預(yù)期發(fā)生的ADR事件數(shù)量的比值來推斷可疑藥物和可疑ADR事件之間聯(lián)系的強弱。其計算公式為：E＝（A+B）（A+C）/（A+B+C+D）；RR＝A/E＝A（A+B+C+D）/（A+B）（A+C）。

如果RR值＞1，則提示可疑藥物和可疑ADR事件之間很可能存在著某種方式的聯(lián)系。但如果數(shù)據(jù)庫中某種藥物的ADR很少，估計的預(yù)期值會很小，這會影響到RR值計算的穩(wěn)定性。因此，美國對該RR法進(jìn)行了改進(jìn)，即應(yīng)用多項伽瑪泊松縮減法（Multi-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）進(jìn)行ADR信號的檢測。該方法假定要估計的RR值服從包含了5個參數(shù)的混合Gamma分布，然后通過觀察到的RR值，得到這5個參數(shù)的極大似然估計，從而確定RR值的先驗分布。然后，通過貝葉斯分析的一般準(zhǔn)則，混合樣本信息和先驗信息，得到RR值的后驗分布，如此重復(fù)，進(jìn)一步修訂和提高對參數(shù)RR值的估計。

在MGPS中，通過彈性圖像匹配算法（Empirical Bayes Geometric Mean，EBGM）來反映RR值的大小。RRij＝Nij/Eij。其中，i代表藥物，j代表ADR事件，Nij則代表藥物i出現(xiàn)ADR事件j的數(shù)量，Eij代表預(yù)期發(fā)生的ADR事件數(shù)量。

美國FDA通過采用EBGM來計算RR值的大小，并計算95%的可信區(qū)間（EB05，EB95）來評價ADR信號，將RR值＞1、EB05≥2作為信號判斷的臨界值。

早在2001年，Robert T等[5]用該方法檢測了超過11萬例兒童的ADR報告，以發(fā)現(xiàn)ADR信號；2004年，DuMouchel W等[6]應(yīng)用該方法探索治療哮喘藥物和過敏性肉芽腫性血管炎之間的聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用白三烯受體阻滯藥和過敏性肉芽腫性血管炎存在很強的關(guān)聯(lián)性（EBGM＝104.1，95%可信區(qū)間：EB05＝95，EB95＝113.8）。目前，該方法已被美國用來對ADR信號進(jìn)行定量評價，通過該數(shù)據(jù)挖掘方法的運用，便于ADR信號的早期發(fā)現(xiàn)，并提升ADR信息的風(fēng)險預(yù)警能力。

4 對我國ADR評價的啟示

ADR信號評價是藥品上市后再評價的最重要內(nèi)容，是正確、全面認(rèn)識藥品安全性的重要手段。目前，雖然我國的ADR報告數(shù)量逐年遞增，但對ADR的評價仍以個案評價為主，缺少對ADR報告科學(xué)、深入的總體分析與評價。文獻(xiàn)中，關(guān)于ADR的分析評價性文章，往往僅是對ADR病案信息進(jìn)行簡單的歸類，如計算各類臨床表現(xiàn)的構(gòu)成比和各年齡段、性別構(gòu)成比等，缺少能夠深入揭示ADR發(fā)生規(guī)律的有價值的知識發(fā)現(xiàn)。因此，我國可借鑒美國CDER對ADR信號的定量評價方法，運用各種數(shù)據(jù)分析手段，建立高質(zhì)量的藥品ADR評價數(shù)據(jù)庫；同時，注重藥物流行病學(xué)及醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)在ADR評價中的應(yīng)用，將藥品ADR評價方法由定性評價逐步向定量評價轉(zhuǎn)變。

[1]Frost K.CDER’s Office of Surveillance and Epidemiology[EB/OL].http：//www.fda.gov/cder/audiences/iact/forum/200804_frost.pdf.2009-05-14.

[2]葉小飛，王海南，陳 文，等.數(shù)據(jù)挖掘在藥物警戒中的應(yīng)用[J].中國藥物警戒，2008，5（1）：36.

[3]陳 延，郭劍非，江冬明，等.數(shù)據(jù)庫挖掘和藥物不良反應(yīng)信號的探索與分析（下）[J].藥物流行病學(xué)雜志，2006，15（2）：104.

[4]Fram DM，Almenoff JS，DuMouchel W.Empirical Bayesian Data Mining for Discovering Patterns in Post-marketing Drug Safety[M].proceedings of the ninth ACM SOGKDD international conference on knowledge discovery and date mining，359～368，2003.August 24～27，2003，Washington，DC.

[5]Robert T，Szarfmana A.Some US Food and Drug Administration perspectives on data mining for pediatric safety assessment[J].Current Therapeutic Research，2001，62（9）：650.

[6]DuMouchel W，Smith ET，Beasley R，et al.Association of asthma therapy and churg-strauss syndrome：an analysis of post-marketing surveillance data[J].Clinical Therapeutics，2004，26（7）：1092.