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        鹽酸普羅帕酮的核磁共振譜分析

        2010-04-26 02:10:14薛民杰上海市計(jì)量測(cè)試技術(shù)研究院
        上海計(jì)量測(cè)試 2010年2期
        關(guān)鍵詞:氫譜帕酮鏈段

        薛民杰/上海市計(jì)量測(cè)試技術(shù)研究院

        0 引言

        鹽酸普羅帕酮(Propafenone Hydrochloride),化學(xué)名稱為3-苯基-1-[2-[3-(丙胺基)-2-羥基丙氧基]-苯基-1-丙酮鹽酸鹽(圖1),是一種抗心律失常藥物,主要用于治療快速室上性心律失常等癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,鹽酸普羅帕酮通過相轉(zhuǎn)移催化合成的方法進(jìn)行制備[1,2],合成反應(yīng)中會(huì)帶入環(huán)氧酚類雜質(zhì)[3]。隨著相轉(zhuǎn)移催化合成中催化劑種類的增多,有必要建立一個(gè)對(duì)該化合物結(jié)構(gòu)鑒定分析方法。本文采用核磁共振1H-1H COSY、13C-1H HSQC和13C-1H HMBC等二維實(shí)驗(yàn)方法對(duì)鹽酸普羅帕酮的氫譜與碳譜進(jìn)行完全歸屬,這一結(jié)果可以作為鹽酸普羅帕酮藥物定性與純度分析的科學(xué)依據(jù)。

        圖1 鹽酸普羅帕酮分子結(jié)構(gòu)示意圖

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        Varian NMR System 500 MHz(美國Varian公司),使用1H-19F/15N-31P 5mm帶梯度雙寬帶正向探頭,1HNMR和13CNMR的觀測(cè)頻率分別為499.77 MHz和125.68 MHz。1H和13C實(shí)驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)脈沖程序,二維實(shí)驗(yàn)應(yīng)用梯度場(chǎng)來實(shí)現(xiàn)快速采樣,所用脈沖序列為gCOSY[4]、gHSQC[5]和gHMBC[6]。實(shí)驗(yàn)溶劑為DMSO-d6,該溶劑用來鎖場(chǎng),內(nèi)標(biāo)化學(xué)位移定為2.50 ppm(1H)和39.60 ppm(13C)。實(shí)驗(yàn)溫度為室溫。

        實(shí)驗(yàn)樣品采用USP標(biāo)準(zhǔn)樣品。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 鹽酸普羅帕酮?dú)渥V分析

        為了解析鹽酸普羅帕酮的結(jié)構(gòu),首先要解析出鹽酸普羅帕酮的氫譜特征結(jié)構(gòu),鹽酸普羅帕酮?dú)渥V如圖2所示,其中,a)為DMSO-d6溶劑,b)為DMSO-d6溶劑加少量D2O。由于δ9.00和δ5.95兩組峰分別在D2O交換氫離子中消失,顯示δ9.00、δ5.95和δ3.35這三組質(zhì)子為活潑氫,根據(jù)氫譜特征化學(xué)位移,可以把δ9.00歸屬為鹽酸質(zhì)子,δ5.95歸屬為羥基氫,δ3.35歸屬為胺基氫。δ(7.02~7.55)區(qū)間內(nèi)的4組峰積分面積與鹽酸普羅帕酮中芳環(huán)上的氫原子數(shù)目相同,從化學(xué)位移的特征上來看,該4組峰應(yīng)歸屬于鹽酸普羅帕酮芳環(huán)氫原子,其他質(zhì)子峰為烷烴鏈段上的峰。δ0.88的三重峰積分面積為3,鑒于鹽酸普羅帕酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中只有一個(gè)-CH3,該三重峰歸屬為H-19。

        2.2 鹽酸普羅帕酮的1H-1H COSY譜圖分析

        圖3為鹽酸普羅帕酮1H-1H COSY譜。由圖3可知,δ0.88峰和δ1.64多重峰相關(guān),后者與δ2.74三重峰相關(guān),可知三者成為A3B2C2自旋系統(tǒng)[7],由δ1.64和δ2.74的氫譜峰積分面積和相關(guān)峰相互關(guān)系,該兩組峰歸屬為H-18和H-17。δ5.95處-OH峰與δ4.28多重峰相關(guān),并且該相互關(guān)系為-OH唯一相關(guān)峰,故后者歸屬為手性氫原子H-15。

        2.3 鹽酸普羅帕酮的13C-1H HSQC與13C-1H HMBC譜圖分析

        圖2 鹽酸普羅帕酮1H譜,a)DMSO-d6溶劑,b)DMSO-d6+D2O溶劑

        圖3 鹽酸普羅帕酮1H-1H COSY譜

        圖4、圖5、圖6和圖7為鹽酸普羅帕酮13C、13C DEPT、13C-1H HSQC與13C-1H HMBC譜。 為了解析異核二維譜圖,首先要對(duì)13C譜中特征峰進(jìn)行判別。比較圖4和圖5,可知δ128.01、δ141.29、δ157.07和 δ201.07為 季 碳 峰, 相對(duì)應(yīng)的碳原子為季碳原子,其中δ201.07為羰基 C-7。由圖6可知,F(xiàn)2維上δ0.88、δ1.64、δ2.74和δ4.28的1H峰分別與F1維上δ10.97、δ18.71、δ48.79和δ64.79的13C峰形成相關(guān)關(guān)系,因此這4條13C峰可以歸屬為C-19、C-18、C-17和C-15。

        由圖3可知,手性H-15(δ4.28)分別與δ4.13和δ3.021H-1H相關(guān),13C-1H HMBC實(shí)驗(yàn)(圖7)證實(shí),1Hδ4.13與13Cδ157.07存在多鍵相關(guān)信號(hào),而1Hδ3.02與低場(chǎng)13C峰沒有相關(guān)峰出現(xiàn),故可以將δ4.13和δ3.02歸屬為H-14和H-16。圖6顯示,這兩組1H分別與δ70.38和δ49.72兩條13C峰有相關(guān)信號(hào),δ70.38和δ49.72歸屬為 C-14和C-16。

        圖4 鹽酸普羅帕酮13C譜

        圖5 鹽酸普羅帕酮13C DEPT譜

        圖4中,高場(chǎng)區(qū)域δ44.46和δ29.63應(yīng)屬于烷烴鏈段13C峰,圖7提示,13Cδ29.63峰與芳烴鏈段上的1Hδ7.26多重峰存在多鍵13C-1H相關(guān),因此13Cδ29.63歸屬為C-5,13Cδ44.46歸屬為C-6,通過13C-1H HSQC實(shí)驗(yàn)(圖6)可以通過13C-1H單鍵相關(guān)信號(hào)將1Hδ2.92(三重峰)和δ3.32(三重峰)分別歸屬為H-5和H-6。

        圖6 鹽酸普羅帕酮13C-1H HSQC譜

        鹽酸普羅帕酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)(圖1)中,存在2個(gè)化學(xué)環(huán)境完全不同的芳環(huán),導(dǎo)致1H譜和13C譜低場(chǎng)區(qū)域譜峰較多,并且峰形較為復(fù)雜,如不借助二維實(shí)驗(yàn)方法,歸屬譜峰難度較大。由圖7可知,羰基碳(C-7)與1H譜芳環(huán)區(qū)域中δ7.52峰產(chǎn)生13C-1H多鍵相關(guān),結(jié)合圖6上的相關(guān)信號(hào),1Hδ7.54(兩重峰)和13Cδ129.62歸屬為H-9和C-9。采用同樣的方法,通過13C-1H HMBC實(shí)驗(yàn)(圖7)將多鍵相關(guān)信息聯(lián)系起來,從H-9出發(fā),依次得到芳環(huán)上碳原子與氫原子的化學(xué)位移歸屬,1Hδ7.51、δ7.17和δ7.04分別歸屬于H-10(三重峰)、H-12(兩重峰)和 H-11(三重峰),13Cδ157.07、δ133.58、δ128.01、δ120.78和δ113.22分別歸屬于 C-13、C-10、C-8、C-12 和 C-11。

        圖7 鹽酸普羅帕酮13C-1H HMBC譜

        1H(圖1)中低場(chǎng)芳環(huán)區(qū)域剩余1Hδ7.26(多重峰)歸屬于H-2和H-3,δ7.14(兩重峰)歸屬于H-1。通過13C-1H HSQC實(shí)驗(yàn)(圖6),可以將δ125.76歸屬于C-1。H-2和H-3四個(gè)氫原子在1H譜中產(chǎn)生交疊現(xiàn)象,主要是由化學(xué)環(huán)境相似導(dǎo)致,但在13C譜中,C-2和C-3為分開的兩條13C峰,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8],δ128.32和δ128.27分別歸屬于C-3和C-2。由圖7可知,13Cδ141.29與H-2和H-3存在唯一多鍵相關(guān)信號(hào),該季碳峰歸屬為C-4。

        至此鹽酸普羅帕酮的1H譜和13C譜得到了完全歸屬,以上結(jié)果列于表1和表2,從而為此類化合物的核磁共振譜的分析提供了參考。

        表1 鹽酸普羅帕酮1H譜信息與數(shù)據(jù)

        表2 鹽酸普羅帕酮13C譜信息與數(shù)據(jù)

        [1]王文洲,曹勝利,潘長敏.鹽酸普羅帕酮的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1992,23(5).

        [2]劉潤濤,曹勝利,陳恒昌,劉振中.鹽酸普羅帕酮的相轉(zhuǎn)移催化合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1994,25(6).

        [3]邵泓,汪潔.鹽酸普羅帕酮片及注射液的HPLC測(cè)定[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001,32(10).

        [4]R.E.Hurd.Gradient-enhanced Spectroscopy[J].J Magn Reson, 1990,87,422.

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        [8]R M Silverstein, F X Webster, D J Kiemle.Spectrometric Identification of Organic Compounds[M].7th Edition, US, JOHN WILEY & SONS,INC, 2005.

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