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        胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療2 型糖尿病的研究進(jìn)展

        2010-04-17 03:03:48張驍張韜
        中國合理用藥探索 2010年3期
        關(guān)鍵詞:高血糖素類似物利拉魯

        張驍張韜

        (1甘肅省執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會,甘肅 蘭州 730000;

        2蘭州市肺科醫(yī)院,甘肅 蘭州 730046;3蘭州佛慈制藥股份有限公司)

        胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療2 型糖尿病的研究進(jìn)展

        張驍12張韜3

        (1甘肅省執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會,甘肅 蘭州 730000;

        2蘭州市肺科醫(yī)院,甘肅 蘭州 730046;3蘭州佛慈制藥股份有限公司)

        【摘要】糖尿病目前已經(jīng)成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三位主要非傳染性疾病,其中90%為2型糖尿病患者。作為腸促胰素激素之一的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑具有集多效于一身的降糖作用,已成為2型糖尿病治療新熱點(diǎn)。利拉魯肽與人體內(nèi)天然GLP-1保持了高度同源性(97%),成為新一代人GLP-1類似物研發(fā)的亮點(diǎn)。我國科學(xué)家最近在非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的研究領(lǐng)域取得了令世人矚目的開創(chuàng)性研究成果。

        【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。荒c促胰素;胰高血糖素樣肽-1受體激動劑;非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑;研究進(jìn)展

        1 傳統(tǒng)2型糖尿病治療觀念面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

        糖尿?。―iabetes mellitus,DM)是一組病因和發(fā)病機(jī)理尚未完全明確的內(nèi)分泌-代謝綜合征,其特點(diǎn)是慢性高血糖,伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病可分為4型:1型糖尿病、2型糖尿病、其他類型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中2型糖尿病占患者群體的90%以上。糖尿病正以其不斷升高的發(fā)病趨勢,成為繼心血管疾病和腫瘤之后第三位主要的非傳染性疾病,從而成為現(xiàn)代社會嚴(yán)重威脅人類健康與生命的主要疾病。

        近期國內(nèi)外頒布的大部分2型糖尿?。═2DM)治療指南多推薦使用漸進(jìn)的階梯治療方案來控制患者的血糖水平。然而,大量研究證明,單藥治療很難使患者血糖達(dá)標(biāo)。ADOPT研究結(jié)果顯示,羅格列酮、格列苯脲或二甲雙胍單藥治療在幫助患者達(dá)到HbA1c 6.5%的目標(biāo)值上并未達(dá)到預(yù)期的理想結(jié)果,盡管其中磺脲類藥物曾在幾個月的治療時間里短暫地達(dá)到了此目標(biāo)值。事實(shí)上,血糖達(dá)標(biāo)比血壓、血脂達(dá)標(biāo)難度更大,這與2型糖尿病具有進(jìn)行性發(fā)展的特性有關(guān)。旨在評價全球糖尿病控制情況及指南依從性的國際研究——IDMPS第二階段的結(jié)果顯示,在8個國家4 312例2型糖尿病患者中,僅32.7%達(dá)到HbA1c<7%,提示多數(shù)2型糖尿病患者HbA1c及空腹血糖未達(dá)標(biāo)。階梯治療策略理論上似乎能使患者血糖達(dá)標(biāo),但它忽略了實(shí)際操作中的行為障礙。

        有關(guān)專家指出,當(dāng)生活方式干預(yù)未能使HbA1c達(dá)到7%或以下時,即應(yīng)開始使用2種或2種以上口服藥物進(jìn)行治療?,F(xiàn)有降糖藥物的副作用,包括消化道反應(yīng)(食欲減退、惡心、嘔吐)、水腫、體重增加、肝腎功能異常和低血糖反應(yīng)等,使2種藥物的聯(lián)合治療方案不盡理想。

        英國前瞻性糖尿病研究UKPDS研究顯示,理想的血糖控制并不能阻止胰島β細(xì)胞功能的衰竭[1]。無論采取何種治療手段,隨著病程的延長,β細(xì)胞功能均進(jìn)行性喪失。因此,如何保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞的功能是目前糖尿病研究的一個熱點(diǎn)。

        近年來,基于腸促胰素的治療被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床,也為口服藥物的早期聯(lián)合治療帶來了更多選擇。

        在與糖尿病的抗?fàn)幹校祟惷媾R著巨大挑戰(zhàn),同時也在探索中不斷尋找機(jī)遇,以期為眾多糖尿病患者帶來希望。面對這些挑戰(zhàn),人們期望能有新的對上述各方面均有益的療法。胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)作為腸促胰素(incretin)的一種,不僅有葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌作用,同時還有保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用,為2型糖尿病(T2DM)的治療帶來了新的希望[2-3]。

        2 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑已成為2型糖尿病治療新熱點(diǎn)

        面對這些挑戰(zhàn),人們一直在不斷探索,一方面,多種藥物聯(lián)用的方式成為了重要的研究方向,另一方面,腸促胰素的發(fā)現(xiàn)及其具備的降糖及降糖之外的聯(lián)合效應(yīng)讓人們看到了新的希望。早在1979年,有學(xué)者就對腸促胰素進(jìn)行了定義,指出其為腸源性激素,在營養(yǎng)物特別是碳水化合物刺激下能釋放入血,促進(jìn)胰島素分泌,調(diào)節(jié)血糖。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(也稱為抑胃肽,GIP)均屬于這類激素。

        胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是兩種主要的腸促胰素。研究提示,二者具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用,即只在血糖升高時促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高糖素分泌。而且還有上調(diào)胰島素基因表達(dá),促進(jìn)胰島素合成,以及促進(jìn)β細(xì)胞增殖等作用,這些都在餐后胰島素分泌反應(yīng)(腸促胰素效應(yīng))方面發(fā)揮重要作用。

        GLP-1成為近年來人們研究的重點(diǎn),其結(jié)果令人欣喜,不僅顯示GLP-1可保護(hù)β細(xì)胞、葡萄糖濃度依賴性降糖,還顯示其有減輕體重的效應(yīng),甚至有研究提示其可能有降低血壓等作用,展示了GLP-1在糖尿病治療中的良好前景[2-5]。

        GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá),在胰島α細(xì)胞中,胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素,而在腸黏膜的L細(xì)胞中,前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列,即GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式,分別為GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,這兩者僅有一個氨基酸序列不同,GLP-1約80%的循環(huán)活性來自GLP-1(7-36)酰胺[6]。

        GLP-1集多效于一身的降糖作用,主要通過以下幾方面發(fā)揮降糖作用:

        2.1 GLP-1具有保護(hù)β細(xì)胞的作用

        研究證明,GLP-1可通過多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況,其中促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù),增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著,這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。

        2.2 GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用

        作為一種腸源性激素,GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的,其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性。血糖愈高,作用愈強(qiáng),血糖下降時減弱,空腹?fàn)顟B(tài)下則沒有促進(jìn)胰島素分泌的作用。

        GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障,從而免除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心。

        2.3 GLP-1具有減輕體重的功效

        研究者認(rèn)為,GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空。此外,GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦),從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。

        2.4 除此之外,GLP-1還具有許多其他生物學(xué)特性及功能,例如,GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用,從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用;它還可通過作用于中樞增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能,保護(hù)神經(jīng)。

        如上所述,天然GLP-1的多種功效已得到證實(shí),但其穩(wěn)定性較差。體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)可將其迅速降解,半衰期僅為1~2分鐘。若將天然GLP-1直接用于臨床,需持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)皮下注射,可行性較差。對此,研究者們通過不斷努力,研發(fā)出既保留天然GLP-1生理活性,又延長了作用時間的GLP-1類似物。這種類似物每日使用僅1次,實(shí)現(xiàn)了GLP-1臨床應(yīng)用的可行性[5-12]。

        3 國內(nèi)外新一代人GLP-1類似物引人矚目

        胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作為重要的腸促胰素,近年來成為2型糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),科學(xué)家對這一類藥物進(jìn)行了不斷的探索和改進(jìn),一系列研究結(jié)果令人鼓舞。腸促胰素開辟了糖尿病治療的新領(lǐng)域,隨著人們對GLP-1作用特點(diǎn)和機(jī)制研究的不斷深入,基于腸促胰素作用機(jī)制的藥物也應(yīng)運(yùn)而生,其中很重要的一類就是GLP-1受體激動劑(包括人GLP-1類似物)。這類藥物的研發(fā)依據(jù)是,通過改變?nèi)颂烊籊LP-1的分子結(jié)構(gòu),延長其作用時間,同時保留生理活性。類似物與人體內(nèi)天然GLP-1的同源性越高,其生理活性就更大程度地得到保留,非同源所致副作用也更小化。

        3.1 國外新一代人GLP-1類似物研究最新進(jìn)展

        全球第一個上市的GLP-1類似物艾塞那肽(Exenatide/商品名:Byetta)由美國Lilly公司與Amylin公司共同研發(fā)的第一個腸促胰素類似物,是人工合成的由39個氨基酸組成的多肽,與內(nèi)源性腸降血糖素如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作用相似,具有促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌,恢復(fù)第一時相胰島素分泌,抑制胰高血糖素的分泌,減慢胃內(nèi)容物的排空,改善胰腺β細(xì)胞的功能等作用[13-14]。2005年4月美國FDA批準(zhǔn)其上市。該藥為皮下注射制劑,用于二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類聯(lián)合應(yīng)用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。2009年8月美國禮來公司將其新型GLP-1受體激動劑百泌達(dá)(艾塞那肽)正式推向中國市場——同時引入了一個除口服降糖藥與注射胰島素之外的2型糖尿病全新療法。

        目前,由諾和諾德公司研發(fā)的全球首個生物合成的人GLP-1(胰高血糖素樣肽)類似物利拉魯肽(Liraglutide)與人體內(nèi)天然GLP-1保持了高度同源性(97%),成為了新一代人GLP-1類似物。在全球40多個國家的4 000多名糖尿病患者中進(jìn)行的LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)研究證明,利拉魯肽具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用,改善β細(xì)胞胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量,因此有可能從根本上改變糖尿病的發(fā)展進(jìn)程。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),利拉魯肽與其他降糖藥相比,不僅能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,延緩2型糖尿病的進(jìn)展,而且能夠迅速、高效、持久地降低糖化血紅蛋白(血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”),極少發(fā)生低血糖,同時還有降低體重、降低收縮壓的作用。由于這種獨(dú)特的作用機(jī)理,臨床醫(yī)生認(rèn)為利拉魯肽特別值得期待,認(rèn)為利拉魯肽的誕生,雖然距離治愈糖尿病的理想還有很長的路要走,但卻是在謀求糖尿病治本之道上邁出了一大步。

        多項(xiàng)利拉魯肽相關(guān)臨床研究結(jié)果發(fā)布,它能根據(jù)患者的血糖水平智能降糖,可在顯著改善血糖控制的同時有效降低低血糖風(fēng)險,由于每日只需一次,更方便患者使用,被醫(yī)生稱為“聰明降糖藥”。該藥最大程度地保留了天然GLP-1的各項(xiàng)生理作用,且未引起其他不良反應(yīng),成為新一代人GLP-1類似物研發(fā)的亮點(diǎn)。利拉魯肽已分別于2009年6月30日和2010年1月20日獲得歐盟和日本批準(zhǔn)上市。2009年12月利拉魯肽在中國的注冊研究已經(jīng)完成,并已經(jīng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)遞交了上市申請。中國已有476名糖尿病患者參與了該臨床試驗(yàn),研究結(jié)果與全球的其他研究結(jié)果非常相似,有望于2010年在我國上市。

        有關(guān)利拉魯肽的幾項(xiàng)研究結(jié)果概述如下:

        3.1.1 利拉魯肽作用長效,只需1日注射1次利拉魯肽是通過對人體內(nèi)天然GLP-1分子作了一定改變后獲得的GLP-1類似物,它在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換了一個氨基酸,并增加了一個16碳棕櫚酰側(cè)鏈,與天然GLP-1高度同源。正是由于這個脂肪酸側(cè)鏈的存在,使其不易被DDP-Ⅳ降解,并能與白蛋白結(jié)合從而增加代謝穩(wěn)定性,延長半衰期至12~14小時,只需每日注射1次[15-16]。

        3.1.2 利拉魯肽具備天然GLP-1的多效性LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)項(xiàng)目是利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗(yàn),它由一系列研究組成,在全球40多個國家進(jìn)行,共納入4 000余例2型糖尿病患者,現(xiàn)已完成6項(xiàng),包括與傳統(tǒng)口服藥、胰島素,甚至同類藥物單藥及聯(lián)合治療的比較。這些研究結(jié)果顯示,利拉魯肽治療2型糖尿病,不僅可安全有效降糖,而且可以減重、降壓,全面有效干預(yù)多種危險因素。

        3.1.3 利拉魯肽改善β細(xì)胞功能,延緩糖尿病進(jìn)展臨床試驗(yàn)LEAD 1-4研究均顯示,利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能。以穩(wěn)態(tài)模型評估法(HOMA)來觀察β細(xì)胞功能時,與對照組相比,利拉魯肽1.8 mg組β細(xì)胞功能的改善明顯較優(yōu)。觀察胰島素原/胰島素比率時,利拉魯肽組該比率的降幅明顯高于對照組。

        由此可見,利拉魯肽具有重要的改善β細(xì)胞功能的作用,可能更適用于以β細(xì)胞功能受損為主要發(fā)病機(jī)制的亞洲2型糖尿病患者群。在日本進(jìn)行的利拉魯肽臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的初步分析結(jié)果顯示,對該人群可以用較小的劑量達(dá)到更好的血糖控制[17-20]。

        3.1.4 利拉魯肽有效降糖LEAD 1-4研究結(jié)果顯示,無論患者基線時糖化血紅蛋白(HbA1c)水平如何,無論是單用利拉魯肽還是與其他藥物聯(lián)用,均可顯著降低HbA1c,且基線時HbA1c水平高者降幅更大。

        3.1.4.1 單藥治療 為期52周的LEAD-3研究顯示,與格列美脲(8.0 mg/d)相比,利拉魯肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)治療時HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%vs-0.51%),且隨治療時間延長仍保持穩(wěn)定,達(dá)標(biāo) (HbA1c≤6.5%)患者顯著較多(28%、38%vs 16%)。而且,與從口服藥轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療者相比,經(jīng)飲食和鍛煉進(jìn)行生活方式調(diào)整的患者初始使用利拉魯肽治療,HbA1c降幅更大 (利拉魯肽1.8 mg/d治療時,-1.60%vs-0.71%)。這提示早期使用利拉魯肽治療,效果更佳。

        3.1.4.2 與一種口服藥聯(lián)用LEAD-2研究顯示,利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比,在相似的血糖控制下可減輕2型糖尿病患者體重。LEAD-1研究顯示,與羅格列酮聯(lián)合磺脲類藥物相比,在磺脲類藥物的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽更有利于2型糖尿病患者血糖控制和獲得理想體重[18]。

        3.1.4.3 與兩種口服藥聯(lián)用LEAD-4研究顯示,與安慰劑+二甲雙胍+羅格列酮治療相比,在二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽,患者具有良好的耐受性,血糖控制顯著改善,體重降低,并且低血糖發(fā)生率降低。

        3.1.5 利拉魯肽安全降糖,低血糖發(fā)生率低利拉魯肽的降糖效果已得到證實(shí),這也會引起人們對低血糖危險的擔(dān)心,但是,事實(shí)上,利拉魯肽對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性,很少引起低血糖,這在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。如LEAD-3研究顯示,利拉魯肽(1.8 mg/d)與格列美脲(8.0 mg/d)相比,低血糖發(fā)生率顯著降低 (0.25/患者年vs 1.96/患者年,P<0.05)。

        此外,利拉魯肽與天然GLP-1的同源性很高,也成為了其安全性的重要保障。在LEAD研究中,除發(fā)現(xiàn)其可能引起惡心等輕度不良反應(yīng)外,并未見其他不良事件發(fā)生。研究也提示,與其他GLP-1類似物相比,利拉魯肽的抗體產(chǎn)生很少。

        3.1.6 利拉魯肽全面干預(yù)多種危險因素

        3.1.6.1 降低體重 利拉魯肽降低體重的作用在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。對LEAD 1-3研究中不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)患者體重變化情況進(jìn)行分析顯示,利拉魯肽聯(lián)合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。而且隨著患者BMI的升高,利拉魯肽降低體重的作用越明顯,尤其是對于高BMI(≥35 kg/m2)的患者,降低體重作用最明顯。對于其機(jī)制的探討,CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結(jié)果提示,體脂減少是主要原因。最新研究提示,利拉魯肽治療可使2型糖尿病患者進(jìn)食減少。而且,進(jìn)一步研究提示,患者體重減輕與胃腸道副作用不相關(guān)。

        3.1.6.2 降低收縮壓 LEAD研究中,研究者也觀察了利拉魯肽對血壓的影響,對3項(xiàng)為期26周的研究受試人群的觀察顯示,利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯(lián)用)可使2型糖尿病患者的收縮壓平均降低2.7~4.5 mmHg。已知血壓每降低5.6 mmHg,心血管疾病死亡危險降低18%,故利拉魯肽的降壓作用也頗具臨床價值。

        此外,動物研究顯示,利拉魯肽可以減少心肌梗死范圍,提高冠脈阻塞后小鼠的存活率,并可降低細(xì)胞凋亡標(biāo)志物和心衰標(biāo)志物水平,提示其可能有保護(hù)心臟功能的作用。

        總之,與天然GLP-1高度同源的新一代GLP-1類似物——利拉魯肽不僅作用時間長,而且充分保留了天然GLP-1的多項(xiàng)生理活性,可安全有效降糖并可能對多種心血管危險因素有保護(hù)作用,為2型糖尿病的治療帶來了新的選擇[21-25]。

        3.2 國內(nèi)新一代GLP-1類似物研究最新進(jìn)展

        目前,國內(nèi)有多家制藥企業(yè)已按《藥品注冊管理辦法》化學(xué)藥品第3.1類的要求申報新藥艾塞那肽(原料藥)和艾塞那肽注射液。

        上海華誼集團(tuán)的“誼生泰”是我國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的腸促胰素分泌肽類藥物。如上所述,GLP-1是最早發(fā)現(xiàn)的腸促胰島素分泌肽,是胰高血糖素原(Preproglucagon)在哺乳動物腸黏膜的L-細(xì)胞內(nèi)被降解的產(chǎn)物,GLP-1(7-36)為GLP-1的活性氨基酸序列,而“誼生泰”[rhGLP-1(7-36)]是該公司通過基因工程重組技術(shù)制備得到的GLP-1(7-36)。日前,上海華誼集團(tuán)宣布:2型糖尿病治療新藥“誼生泰”已啟動Ⅲ期臨床試驗(yàn),這標(biāo)志著首個國產(chǎn)腸促胰素分泌肽類藥物已進(jìn)入“上市倒計(jì)時”。而未來一兩年內(nèi),2型糖尿病患者有望用上這種國產(chǎn)生物新藥,不僅療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物,價格也遠(yuǎn)低于同類進(jìn)口藥。目前,華誼集團(tuán)正加緊中試和產(chǎn)業(yè)化基地的配套建設(shè)。

        我國科學(xué)家最近在非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。目前全球有多家著名醫(yī)藥公司均在開發(fā)GLP-1類創(chuàng)新藥物。然而,這些開發(fā)出來的GLP-1類創(chuàng)新藥物均為多肽,既不能口服,注射入體內(nèi)后又被迅速代謝,使其臨床應(yīng)用受到限制。因此,從安全性和便利性的角度看,能夠制成口服劑型的非肽類小分子的市場前景將不可限量,可能成為糖尿病、肥胖癥和其他相關(guān)代謝性疾病的一種新型療法。

        早在上世紀(jì)80年代,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn),GLP-1刺激胰島素分泌的作用依賴于血糖濃度,不會因持續(xù)分泌而發(fā)生低血糖,也不會出現(xiàn)肥胖等癥狀,因而尋找GLP-1R[胰高血糖素樣肽-1受體(Glucagon like peptide-1 receptor,GLP-1R)]的小分子激動劑一直是國際許多新藥開發(fā)機(jī)構(gòu)的研究熱點(diǎn)。

        中國科學(xué)院上海藥物研究所暨國家新藥篩選中心主任王明偉研究員率領(lǐng)同事以GLP-1R為靶點(diǎn),在2003年初建立了相應(yīng)的分子和細(xì)胞水平高通量藥物篩選模型,并應(yīng)用于大規(guī)模化合物樣品庫的篩選。通過對48 000多個化合物進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)了兩個頗有希望的候選結(jié)構(gòu)。它們能在細(xì)胞培養(yǎng)和活體動物模型上模擬胰高血糖素樣肽-1的活性。研究人員證實(shí),其中一個代號為Boc5的化合物在注射或口服給藥后降低了小鼠的攝食量。在2型糖尿病小鼠模型中,每日注射Boc5可以防止體重增長,降低糖化血紅蛋白(血糖長期控制指標(biāo))。研究結(jié)果提示,Boc5可能代表一類全新、無需注射的小分子用于治療糖尿病、肥胖癥及相關(guān)代謝性疾病。

        這一開創(chuàng)性研究成果引起了國內(nèi)外業(yè)界的高度關(guān)注,目前藥物開發(fā)階段的工作剛起步,但已經(jīng)有超過10家跨國公司表示愿意出資合作進(jìn)行后續(xù)研究,相關(guān)經(jīng)費(fèi)開價近億美元。

        這項(xiàng)由我國科學(xué)家自主設(shè)計(jì)和實(shí)施的研究課題歷時4年,由國家科技部、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會和上海市人民政府共同資助,涉及多種學(xué)科專業(yè)的交叉融合以及多種先進(jìn)技術(shù)的集成應(yīng)用,相關(guān)成果先后申請了7項(xiàng)國家發(fā)明專利,包括2項(xiàng)已經(jīng)或即將進(jìn)入各國申請階段的國際發(fā)明專利,為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗糖尿病藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),其潛在的社會效益及經(jīng)濟(jì)利益極其巨大[26]。

        4 市場前景

        如上所述,糖尿病已經(jīng)成為現(xiàn)代社會嚴(yán)重威脅人類健康與生命的主要疾病。目前全球約有2.5億糖尿病患者,據(jù)國際權(quán)威糖尿病流行病學(xué)專家預(yù)測,如不采取措施加以控制,2025年全球糖尿病患者人數(shù)將增加到3.8億;我國現(xiàn)有糖尿病患者約3 980萬,預(yù)計(jì)到2025年將會達(dá)到5 930萬。在糖尿病患者中90%為2型糖尿病患者,而這恰恰是GLP-1R小分子激動劑的適用人群。國外有關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測,2012年世界2型糖尿病藥物市場將達(dá)到205億美元。這說明該市場每年都會保持8%的強(qiáng)勁增長勢頭。衛(wèi)生部2002年調(diào)查顯示,中國城市用于治療2型糖尿病人群的費(fèi)用達(dá)到了208億元。

        Pharmacor最新的關(guān)于2型糖尿病的報告顯示,推動這一藥物市場擴(kuò)增的動力來自于層出不窮的糖尿病藥物,一些藥物具有新的作用機(jī)制,例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物;有的能夠改進(jìn)現(xiàn)有的療法,如吸入型胰島素和具有雙向作用的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑等。

        分析家認(rèn)為,在2006-2012年之間,GLP-1類似物和雙向作用的PPAR激動劑將占據(jù)2型糖尿病藥物市場的主要部分。許多內(nèi)科醫(yī)生都認(rèn)為,PPAR激動劑和吸入式胰島素將會是有前途的藥物,但是比較擔(dān)心這些藥物的安全性,所以都在等待更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。專家們也認(rèn)識到了GLP-1類似物的潛力,認(rèn)為該類藥物將是現(xiàn)存的胰島素促分泌劑的最強(qiáng)有力的競爭對手。

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        作者簡介:張驍,男,高級工程師。長期從事新藥研發(fā)、新藥情報信息、工藝技術(shù)管理、醫(yī)藥科普宣傳等工作。E-mail:1060323977qq.com

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