張驍張韜

（1甘肅省執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會(huì)，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州市肺科醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046；3蘭州佛慈制藥股份有限公司）

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療2 型糖尿病的研究進(jìn)展

張驍12張韜3

（1甘肅省執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會(huì)，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州市肺科醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046；3蘭州佛慈制藥股份有限公司）

【摘要】糖尿病目前已經(jīng)成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三位主要非傳染性疾病，其中90%為2型糖尿病患者。作為腸促胰素激素之一的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑具有集多效于一身的降糖作用，已成為2型糖尿病治療新熱點(diǎn)。利拉魯肽與人體內(nèi)天然GLP-1保持了高度同源性(97%)，成為新一代人GLP-1類似物研發(fā)的亮點(diǎn)。我國(guó)科學(xué)家最近在非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的研究領(lǐng)域取得了令世人矚目的開(kāi)創(chuàng)性研究成果。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿??；腸促胰素；胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；研究進(jìn)展

1 傳統(tǒng)2型糖尿病治療觀念面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是一組病因和發(fā)病機(jī)理尚未完全明確的內(nèi)分泌－代謝綜合征，其特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病可分為4型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他類型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中2型糖尿病占患者群體的90%以上。糖尿病正以其不斷升高的發(fā)病趨勢(shì)，成為繼心血管疾病和腫瘤之后第三位主要的非傳染性疾病，從而成為現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅人類健康與生命的主要疾病。

近期國(guó)內(nèi)外頒布的大部分2型糖尿病（T2DM）治療指南多推薦使用漸進(jìn)的階梯治療方案來(lái)控制患者的血糖水平。然而，大量研究證明，單藥治療很難使患者血糖達(dá)標(biāo)。ADOPT研究結(jié)果顯示，羅格列酮、格列苯脲或二甲雙胍單藥治療在幫助患者達(dá)到HbA1c 6.5%的目標(biāo)值上并未達(dá)到預(yù)期的理想結(jié)果，盡管其中磺脲類藥物曾在幾個(gè)月的治療時(shí)間里短暫地達(dá)到了此目標(biāo)值。事實(shí)上，血糖達(dá)標(biāo)比血壓、血脂達(dá)標(biāo)難度更大，這與2型糖尿病具有進(jìn)行性發(fā)展的特性有關(guān)。旨在評(píng)價(jià)全球糖尿病控制情況及指南依從性的國(guó)際研究——IDMPS第二階段的結(jié)果顯示，在8個(gè)國(guó)家4 312例2型糖尿病患者中，僅32.7%達(dá)到HbA1c＜7%，提示多數(shù)2型糖尿病患者HbA1c及空腹血糖未達(dá)標(biāo)。階梯治療策略理論上似乎能使患者血糖達(dá)標(biāo)，但它忽略了實(shí)際操作中的行為障礙。

有關(guān)專家指出，當(dāng)生活方式干預(yù)未能使HbA1c達(dá)到7%或以下時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始使用2種或2種以上口服藥物進(jìn)行治療?，F(xiàn)有降糖藥物的副作用，包括消化道反應(yīng)(食欲減退、惡心、嘔吐)、水腫、體重增加、肝腎功能異常和低血糖反應(yīng)等，使2種藥物的聯(lián)合治療方案不盡理想。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究UKPDS研究顯示，理想的血糖控制并不能阻止胰島β細(xì)胞功能的衰竭[1]。無(wú)論采取何種治療手段，隨著病程的延長(zhǎng)，β細(xì)胞功能均進(jìn)行性喪失。因此，如何保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞的功能是目前糖尿病研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

近年來(lái)，基于腸促胰素的治療被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床，也為口服藥物的早期聯(lián)合治療帶來(lái)了更多選擇。

在與糖尿病的抗?fàn)幹校祟惷媾R著巨大挑戰(zhàn)，同時(shí)也在探索中不斷尋找機(jī)遇，以期為眾多糖尿病患者帶來(lái)希望。面對(duì)這些挑戰(zhàn)，人們期望能有新的對(duì)上述各方面均有益的療法。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）作為腸促胰素(incretin)的一種，不僅有葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌作用，同時(shí)還有保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用，為2型糖尿?。═2DM）的治療帶來(lái)了新的希望[2-3]。

2 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑已成為2型糖尿病治療新熱點(diǎn)

面對(duì)這些挑戰(zhàn)，人們一直在不斷探索，一方面，多種藥物聯(lián)用的方式成為了重要的研究方向，另一方面，腸促胰素的發(fā)現(xiàn)及其具備的降糖及降糖之外的聯(lián)合效應(yīng)讓人們看到了新的希望。早在1979年，有學(xué)者就對(duì)腸促胰素進(jìn)行了定義，指出其為腸源性激素，在營(yíng)養(yǎng)物特別是碳水化合物刺激下能釋放入血，促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(也稱為抑胃肽，GIP)均屬于這類激素。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是兩種主要的腸促胰素。研究提示，二者具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只在血糖升高時(shí)促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高糖素分泌。而且還有上調(diào)胰島素基因表達(dá)，促進(jìn)胰島素合成，以及促進(jìn)β細(xì)胞增殖等作用，這些都在餐后胰島素分泌反應(yīng)(腸促胰素效應(yīng))方面發(fā)揮重要作用。

GLP-1成為近年來(lái)人們研究的重點(diǎn)，其結(jié)果令人欣喜，不僅顯示GLP-1可保護(hù)β細(xì)胞、葡萄糖濃度依賴性降糖，還顯示其有減輕體重的效應(yīng)，甚至有研究提示其可能有降低血壓等作用，展示了GLP-1在糖尿病治療中的良好前景[2-5]。

GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，在胰島α細(xì)胞中，胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式，分別為GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，這兩者僅有一個(gè)氨基酸序列不同，GLP-1約80%的循環(huán)活性來(lái)自GLP-1(7-36)酰胺[6]。

GLP-1集多效于一身的降糖作用，主要通過(guò)以下幾方面發(fā)揮降糖作用：

2.1 GLP-1具有保護(hù)β細(xì)胞的作用

研究證明，GLP-1可通過(guò)多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動(dòng)物模型或患者的血糖情況，其中促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個(gè)非常好的前景。

2.2 GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用

作為一種腸源性激素，GLP-1是在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性。血糖愈高，作用愈強(qiáng)，血糖下降時(shí)減弱，空腹?fàn)顟B(tài)下則沒(méi)有促進(jìn)胰島素分泌的作用。

GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障，從而免除了人們對(duì)現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心。

2.3 GLP-1具有減輕體重的功效

研究者認(rèn)為，GLP-1是通過(guò)多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外，GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。

2.4 除此之外，GLP-1還具有許多其他生物學(xué)特性及功能，例如，GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用；它還可通過(guò)作用于中樞增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能，保護(hù)神經(jīng)。

如上所述，天然GLP-1的多種功效已得到證實(shí)，但其穩(wěn)定性較差。體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)可將其迅速降解，半衰期僅為1～2分鐘。若將天然GLP-1直接用于臨床，需持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)皮下注射，可行性較差。對(duì)此，研究者們通過(guò)不斷努力，研發(fā)出既保留天然GLP-1生理活性，又延長(zhǎng)了作用時(shí)間的GLP-1類似物。這種類似物每日使用僅1次，實(shí)現(xiàn)了GLP-1臨床應(yīng)用的可行性[5-12]。

3 國(guó)內(nèi)外新一代人GLP-1類似物引人矚目

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作為重要的腸促胰素，近年來(lái)成為2型糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，科學(xué)家對(duì)這一類藥物進(jìn)行了不斷的探索和改進(jìn)，一系列研究結(jié)果令人鼓舞。腸促胰素開(kāi)辟了糖尿病治療的新領(lǐng)域，隨著人們對(duì)GLP-1作用特點(diǎn)和機(jī)制研究的不斷深入，基于腸促胰素作用機(jī)制的藥物也應(yīng)運(yùn)而生，其中很重要的一類就是GLP-1受體激動(dòng)劑(包括人GLP-1類似物)。這類藥物的研發(fā)依據(jù)是，通過(guò)改變?nèi)颂烊籊LP-1的分子結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，同時(shí)保留生理活性。類似物與人體內(nèi)天然GLP-1的同源性越高，其生理活性就更大程度地得到保留，非同源所致副作用也更小化。

3.1 國(guó)外新一代人GLP-1類似物研究最新進(jìn)展

全球第一個(gè)上市的GLP-1類似物艾塞那肽(Exenatide/商品名：Byetta)由美國(guó)Lilly公司與Amylin公司共同研發(fā)的第一個(gè)腸促胰素類似物，是人工合成的由39個(gè)氨基酸組成的多肽，與內(nèi)源性腸降血糖素如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作用相似，具有促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，減慢胃內(nèi)容物的排空，改善胰腺β細(xì)胞的功能等作用[13-14]。2005年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)其上市。該藥為皮下注射制劑，用于二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類聯(lián)合應(yīng)用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。2009年8月美國(guó)禮來(lái)公司將其新型GLP-1受體激動(dòng)劑百泌達(dá)（艾塞那肽）正式推向中國(guó)市場(chǎng)——同時(shí)引入了一個(gè)除口服降糖藥與注射胰島素之外的2型糖尿病全新療法。

目前，由諾和諾德公司研發(fā)的全球首個(gè)生物合成的人GLP-1（胰高血糖素樣肽）類似物利拉魯肽（Liraglutide）與人體內(nèi)天然GLP-1保持了高度同源性(97%)，成為了新一代人GLP-1類似物。在全球40多個(gè)國(guó)家的4 000多名糖尿病患者中進(jìn)行的LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）研究證明，利拉魯肽具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用，改善β細(xì)胞胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量，因此有可能從根本上改變糖尿病的發(fā)展進(jìn)程。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，利拉魯肽與其他降糖藥相比，不僅能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，延緩2型糖尿病的進(jìn)展，而且能夠迅速、高效、持久地降低糖化血紅蛋白（血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”），極少發(fā)生低血糖，同時(shí)還有降低體重、降低收縮壓的作用。由于這種獨(dú)特的作用機(jī)理，臨床醫(yī)生認(rèn)為利拉魯肽特別值得期待，認(rèn)為利拉魯肽的誕生，雖然距離治愈糖尿病的理想還有很長(zhǎng)的路要走，但卻是在謀求糖尿病治本之道上邁出了一大步。

多項(xiàng)利拉魯肽相關(guān)臨床研究結(jié)果發(fā)布，它能根據(jù)患者的血糖水平智能降糖，可在顯著改善血糖控制的同時(shí)有效降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，由于每日只需一次，更方便患者使用，被醫(yī)生稱為“聰明降糖藥”。該藥最大程度地保留了天然GLP-1的各項(xiàng)生理作用，且未引起其他不良反應(yīng)，成為新一代人GLP-1類似物研發(fā)的亮點(diǎn)。利拉魯肽已分別于2009年6月30日和2010年1月20日獲得歐盟和日本批準(zhǔn)上市。2009年12月利拉魯肽在中國(guó)的注冊(cè)研究已經(jīng)完成，并已經(jīng)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）遞交了上市申請(qǐng)。中國(guó)已有476名糖尿病患者參與了該臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果與全球的其他研究結(jié)果非常相似，有望于2010年在我國(guó)上市。

有關(guān)利拉魯肽的幾項(xiàng)研究結(jié)果概述如下：

3.1.1 利拉魯肽作用長(zhǎng)效，只需1日注射1次利拉魯肽是通過(guò)對(duì)人體內(nèi)天然GLP-1分子作了一定改變后獲得的GLP-1類似物，它在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換了一個(gè)氨基酸，并增加了一個(gè)16碳棕櫚酰側(cè)鏈，與天然GLP-1高度同源。正是由于這個(gè)脂肪酸側(cè)鏈的存在，使其不易被DDP-Ⅳ降解，并能與白蛋白結(jié)合從而增加代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期至12～14小時(shí)，只需每日注射1次[15-16]。

3.1.2 利拉魯肽具備天然GLP-1的多效性LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)項(xiàng)目是利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗(yàn)，它由一系列研究組成，在全球40多個(gè)國(guó)家進(jìn)行，共納入4 000余例2型糖尿病患者，現(xiàn)已完成6項(xiàng)，包括與傳統(tǒng)口服藥、胰島素，甚至同類藥物單藥及聯(lián)合治療的比較。這些研究結(jié)果顯示，利拉魯肽治療2型糖尿病，不僅可安全有效降糖，而且可以減重、降壓，全面有效干預(yù)多種危險(xiǎn)因素。

3.1.3 利拉魯肽改善β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)展臨床試驗(yàn)LEAD 1-4研究均顯示，利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能。以穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(HOMA)來(lái)觀察β細(xì)胞功能時(shí)，與對(duì)照組相比，利拉魯肽1.8 mg組β細(xì)胞功能的改善明顯較優(yōu)。觀察胰島素原/胰島素比率時(shí)，利拉魯肽組該比率的降幅明顯高于對(duì)照組。

由此可見(jiàn)，利拉魯肽具有重要的改善β細(xì)胞功能的作用，可能更適用于以β細(xì)胞功能受損為主要發(fā)病機(jī)制的亞洲2型糖尿病患者群。在日本進(jìn)行的利拉魯肽臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的初步分析結(jié)果顯示，對(duì)該人群可以用較小的劑量達(dá)到更好的血糖控制[17-20]。

3.1.4 利拉魯肽有效降糖LEAD 1-4研究結(jié)果顯示，無(wú)論患者基線時(shí)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平如何，無(wú)論是單用利拉魯肽還是與其他藥物聯(lián)用，均可顯著降低HbA1c，且基線時(shí)HbA1c水平高者降幅更大。

3.1.4.1 單藥治療 為期52周的LEAD-3研究顯示，與格列美脲(8.0 mg/d)相比，利拉魯肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)治療時(shí)HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%vs-0.51%)，且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)仍保持穩(wěn)定，達(dá)標(biāo) (HbA1c≤6.5%)患者顯著較多(28%、38%vs 16%)。而且，與從口服藥轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療者相比，經(jīng)飲食和鍛煉進(jìn)行生活方式調(diào)整的患者初始使用利拉魯肽治療，HbA1c降幅更大 (利拉魯肽1.8 mg/d治療時(shí)，-1.60%vs-0.71%)。這提示早期使用利拉魯肽治療，效果更佳。

3.1.4.2 與一種口服藥聯(lián)用LEAD-2研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比，在相似的血糖控制下可減輕2型糖尿病患者體重。LEAD-1研究顯示，與羅格列酮聯(lián)合磺脲類藥物相比，在磺脲類藥物的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽更有利于2型糖尿病患者血糖控制和獲得理想體重[18]。

3.1.4.3 與兩種口服藥聯(lián)用LEAD-4研究顯示，與安慰劑+二甲雙胍+羅格列酮治療相比，在二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，患者具有良好的耐受性，血糖控制顯著改善，體重降低，并且低血糖發(fā)生率降低。

3.1.5 利拉魯肽安全降糖，低血糖發(fā)生率低利拉魯肽的降糖效果已得到證實(shí)，這也會(huì)引起人們對(duì)低血糖危險(xiǎn)的擔(dān)心，但是，事實(shí)上，利拉魯肽對(duì)血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖，這在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。如LEAD-3研究顯示，利拉魯肽(1.8 mg/d)與格列美脲(8.0 mg/d)相比，低血糖發(fā)生率顯著降低 (0.25/患者年vs 1.96/患者年，P＜0.05)。

此外，利拉魯肽與天然GLP-1的同源性很高，也成為了其安全性的重要保障。在LEAD研究中，除發(fā)現(xiàn)其可能引起惡心等輕度不良反應(yīng)外，并未見(jiàn)其他不良事件發(fā)生。研究也提示，與其他GLP-1類似物相比，利拉魯肽的抗體產(chǎn)生很少。

3.1.6 利拉魯肽全面干預(yù)多種危險(xiǎn)因素

3.1.6.1 降低體重 利拉魯肽降低體重的作用在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。對(duì)LEAD 1-3研究中不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)患者體重變化情況進(jìn)行分析顯示，利拉魯肽聯(lián)合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。而且隨著患者BMI的升高，利拉魯肽降低體重的作用越明顯，尤其是對(duì)于高BMI(≥35 kg/m2)的患者，降低體重作用最明顯。對(duì)于其機(jī)制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測(cè)結(jié)果提示，體脂減少是主要原因。最新研究提示，利拉魯肽治療可使2型糖尿病患者進(jìn)食減少。而且，進(jìn)一步研究提示，患者體重減輕與胃腸道副作用不相關(guān)。

3.1.6.2 降低收縮壓 LEAD研究中，研究者也觀察了利拉魯肽對(duì)血壓的影響，對(duì)3項(xiàng)為期26周的研究受試人群的觀察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯(lián)用)可使2型糖尿病患者的收縮壓平均降低2.7～4.5 mmHg。已知血壓每降低5.6 mmHg，心血管疾病死亡危險(xiǎn)降低18%，故利拉魯肽的降壓作用也頗具臨床價(jià)值。

此外，動(dòng)物研究顯示，利拉魯肽可以減少心肌梗死范圍，提高冠脈阻塞后小鼠的存活率，并可降低細(xì)胞凋亡標(biāo)志物和心衰標(biāo)志物水平，提示其可能有保護(hù)心臟功能的作用。

總之，與天然GLP-1高度同源的新一代GLP-1類似物——利拉魯肽不僅作用時(shí)間長(zhǎng)，而且充分保留了天然GLP-1的多項(xiàng)生理活性，可安全有效降糖并可能對(duì)多種心血管危險(xiǎn)因素有保護(hù)作用，為2型糖尿病的治療帶來(lái)了新的選擇[21-25]。

3.2 國(guó)內(nèi)新一代GLP-1類似物研究最新進(jìn)展

目前，國(guó)內(nèi)有多家制藥企業(yè)已按《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥品第3.1類的要求申報(bào)新藥艾塞那肽（原料藥）和艾塞那肽注射液。

上海華誼集團(tuán)的“誼生泰”是我國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的腸促胰素分泌肽類藥物。如上所述，GLP-1是最早發(fā)現(xiàn)的腸促胰島素分泌肽，是胰高血糖素原(Preproglucagon)在哺乳動(dòng)物腸黏膜的L-細(xì)胞內(nèi)被降解的產(chǎn)物，GLP-1(7-36)為GLP-1的活性氨基酸序列，而“誼生泰”[rhGLP-1(7-36)]是該公司通過(guò)基因工程重組技術(shù)制備得到的GLP-1(7-36)。日前，上海華誼集團(tuán)宣布：2型糖尿病治療新藥“誼生泰”已啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這標(biāo)志著首個(gè)國(guó)產(chǎn)腸促胰素分泌肽類藥物已進(jìn)入“上市倒計(jì)時(shí)”。而未來(lái)一兩年內(nèi)，2型糖尿病患者有望用上這種國(guó)產(chǎn)生物新藥，不僅療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物，價(jià)格也遠(yuǎn)低于同類進(jìn)口藥。目前，華誼集團(tuán)正加緊中試和產(chǎn)業(yè)化基地的配套建設(shè)。

我國(guó)科學(xué)家最近在非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。目前全球有多家著名醫(yī)藥公司均在開(kāi)發(fā)GLP-1類創(chuàng)新藥物。然而，這些開(kāi)發(fā)出來(lái)的GLP-1類創(chuàng)新藥物均為多肽，既不能口服，注射入體內(nèi)后又被迅速代謝，使其臨床應(yīng)用受到限制。因此，從安全性和便利性的角度看，能夠制成口服劑型的非肽類小分子的市場(chǎng)前景將不可限量，可能成為糖尿病、肥胖癥和其他相關(guān)代謝性疾病的一種新型療法。

早在上世紀(jì)80年代，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，GLP-1刺激胰島素分泌的作用依賴于血糖濃度，不會(huì)因持續(xù)分泌而發(fā)生低血糖，也不會(huì)出現(xiàn)肥胖等癥狀，因而尋找GLP-1R[胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon like peptide-1 receptor，GLP-1R）]的小分子激動(dòng)劑一直是國(guó)際許多新藥開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)的研究熱點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所暨國(guó)家新藥篩選中心主任王明偉研究員率領(lǐng)同事以GLP-1R為靶點(diǎn)，在2003年初建立了相應(yīng)的分子和細(xì)胞水平高通量藥物篩選模型，并應(yīng)用于大規(guī)?；衔飿悠穾?kù)的篩選。通過(guò)對(duì)48 000多個(gè)化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)頗有希望的候選結(jié)構(gòu)。它們能在細(xì)胞培養(yǎng)和活體動(dòng)物模型上模擬胰高血糖素樣肽-1的活性。研究人員證實(shí)，其中一個(gè)代號(hào)為Boc5的化合物在注射或口服給藥后降低了小鼠的攝食量。在2型糖尿病小鼠模型中，每日注射Boc5可以防止體重增長(zhǎng)，降低糖化血紅蛋白（血糖長(zhǎng)期控制指標(biāo)）。研究結(jié)果提示，Boc5可能代表一類全新、無(wú)需注射的小分子用于治療糖尿病、肥胖癥及相關(guān)代謝性疾病。

這一開(kāi)創(chuàng)性研究成果引起了國(guó)內(nèi)外業(yè)界的高度關(guān)注，目前藥物開(kāi)發(fā)階段的工作剛起步，但已經(jīng)有超過(guò)10家跨國(guó)公司表示愿意出資合作進(jìn)行后續(xù)研究，相關(guān)經(jīng)費(fèi)開(kāi)價(jià)近億美元。

這項(xiàng)由我國(guó)科學(xué)家自主設(shè)計(jì)和實(shí)施的研究課題歷時(shí)4年，由國(guó)家科技部、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和上海市人民政府共同資助，涉及多種學(xué)科專業(yè)的交叉融合以及多種先進(jìn)技術(shù)的集成應(yīng)用，相關(guān)成果先后申請(qǐng)了7項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利，包括2項(xiàng)已經(jīng)或即將進(jìn)入各國(guó)申請(qǐng)階段的國(guó)際發(fā)明專利，為開(kāi)發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗糖尿病藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，其潛在的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)利益極其巨大[26]。

4 市場(chǎng)前景

如上所述，糖尿病已經(jīng)成為現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅人類健康與生命的主要疾病。目前全球約有2.5億糖尿病患者，據(jù)國(guó)際權(quán)威糖尿病流行病學(xué)專家預(yù)測(cè)，如不采取措施加以控制，2025年全球糖尿病患者人數(shù)將增加到3.8億；我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約3 980萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2025年將會(huì)達(dá)到5 930萬(wàn)。在糖尿病患者中90%為2型糖尿病患者，而這恰恰是GLP-1R小分子激動(dòng)劑的適用人群。國(guó)外有關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，2012年世界2型糖尿病藥物市場(chǎng)將達(dá)到205億美元。這說(shuō)明該市場(chǎng)每年都會(huì)保持8%的強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭。衛(wèi)生部2002年調(diào)查顯示，中國(guó)城市用于治療2型糖尿病人群的費(fèi)用達(dá)到了208億元。

Pharmacor最新的關(guān)于2型糖尿病的報(bào)告顯示，推動(dòng)這一藥物市場(chǎng)擴(kuò)增的動(dòng)力來(lái)自于層出不窮的糖尿病藥物，一些藥物具有新的作用機(jī)制，例如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物；有的能夠改進(jìn)現(xiàn)有的療法，如吸入型胰島素和具有雙向作用的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑等。

分析家認(rèn)為，在2006-2012年之間，GLP-1類似物和雙向作用的PPAR激動(dòng)劑將占據(jù)2型糖尿病藥物市場(chǎng)的主要部分。許多內(nèi)科醫(yī)生都認(rèn)為，PPAR激動(dòng)劑和吸入式胰島素將會(huì)是有前途的藥物，但是比較擔(dān)心這些藥物的安全性，所以都在等待更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。專家們也認(rèn)識(shí)到了GLP-1類似物的潛力，認(rèn)為該類藥物將是現(xiàn)存的胰島素促分泌劑的最強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

參考文獻(xiàn)：

[1]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventionl treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet,1998,352(9131): 837-853.

[2]Vaidya HB,Goyal RK.Glucagon-like peptides-1 modulators as newer target for diabetes[J].Curr Drug Targerts 2008,9(10): 911-920.

[3]Gautier JF,Choukem SP,Girard J.Physiology of incretins(GIP and GLP-1)and abnormalities in type 2 diabetes[J].Diabetes Metab,2008,34(Suppl 2):65-72.

[4]Holst JJ,Deacon CF,Vilsb?ll T,et al.Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes[J].Trends Mol Med,2008,14 (4):161-168.

[5]Zhou J,Egan JM.SNAP-25 is phosphorylated by glucose and GLP-1 in RIN 1046-38 cells [J].Biochem Biophys Res Commun,1997,238(2):297-300.

[6]Chia CW,Egan JM.Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus[J].Clin Endocrinol Metab,2008,93(10):3703-3716.

[7]Nauck MA,Kleine N,Orskov C,et al.Normalization of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon–like peptide 1(7-36 amide)in type 2(non–insulin dependent)diabetic patients[J]. Diabetologia,1993,36(8):741-744.

[8]Drucker D,Nauck M.The incretin system:glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[J].Lancet,2006,368(9548):1696-1705.

[9]Giorgino F,Natalicchio A,Leonardini A,et al.Exploiting the pleiotropic actions of GLP-1 for the management of type 2 diabetes mellitus and its complications[J].Diab Res Clin Pract, 2007,78(Suppl 1):59-67.

[10]Drucker DJ.Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2003,26(10):2929-2940.

[11]Nauck MA,Wollschlager D,Werner J,et al.Effects of subcutaneous glucagon-like peptide-1 in patients with NIDDM [J].Diabetologia,1996,39(12):1546-1553.

[12]Urusova IA,Farilla L,Hu HX,et al.GLP-1 inhibition of pancreatic islet cell apoptosis[J].Trends in Endocrinol Metab, 2004,15(1):27-33.

[13]Defronzo RA,Ratner RE,Han J,et al.Effects of exenatide (exendin-4)on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(5):1092-1100.

[14]Buse JB,Henry RR,Han J,et al.Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patienmts with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(11):2628-2635.

[15]Russell-Jones D.Molecular.Pharmacological and clinical aspects of liraglutide,a once daily human GLP-1 analogue[J].Mol Cell Endocrinol,2009,297(1-2):137-140.

[16]Steensgaard DB,Thomsen JK,Olsen HB,et al.The molecular basis for the delayed absorption of the once-daily human GLP-1 analogue,liraglutide[J].Diabetes,2008,57(Suppl 1):A164.

[17]Marre M,Shaw J,Brandle M,et al.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analog,added to a sulfonylurea (SU)offers significantly better glycemic control and favourable weight change compared with rosiglitazone and SU combination therapy in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes,2008,57(Suppl.1):A4.

[18]Nauck M,Frid A,Hermansen K,et al.Efficacy and safety comparison ofliraglutide,glimepiride,and placebo,allin combination with metformin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2009,32(1):84-90.

[19]Garber A,Henry R,Ratner R,et al.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes(LEAD3 Mono):a randomised, 52 week,phase III,double blind,parallel treatment trial[J]. Lancet，2009,373(9662):473-481.

[20]Zinman B,Gerich J,Buse J,et al.Effect of the GLP-1 analog liraglutide on glycemic control and weight reduction in patients on metformin and rosiglitazone:a randomized double-blind placebo controlled trial[J].Can J Diab,2008,32(Suppl.):A107.

[21]Madsbad S,Schmitz O,Ranstam J,et al.Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211):a 12-week,double-blind, randomized,controlled trial[J].Diabetes Care,2004,27(6): 1335-1342.

[22]Marre M,Shaw J,Br?ndle M,et al.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU)[J].Diabiet Med,2009,26(3): 268-278.

[23]Zinman B,Gerich J,Buse JB,et al.Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patiens with type 2 diabetes(LEAD 4 Met+TZD)[J].Diabetes Care,2009,32(7)：1224-1230.

[24]Russell-Jones D,Vaag A,Schmitz O,et al.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD 5 Met+SU):a randomised controlled trial[J].Diabetologia,2009,52 (10):2046-2055.

[25]Buse J,Rosenstock J,Sesti G,et al.Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes:a 26-week randomised, parallel-group,multinational,open-labeltrial (LEAD-6)[J]. Lancet，2009,374(9683):39-47.

[26]國(guó)家新藥篩選中心.我國(guó)抗糖尿病新藥研究取得開(kāi)創(chuàng)性進(jìn)展[EB/OL].(2007-01-02)[2009-11-01].http://www.screen.org.cn/ modules/news/articles.php?storyid=65.

作者簡(jiǎn)介：張驍，男，高級(jí)工程師。長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)、新藥情報(bào)信息、工藝技術(shù)管理、醫(yī)藥科普宣傳等工作。E-mail:1060323977qq.com