(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院,普通外科,江蘇南京,210002)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,有乳腺癌家族史的婦女中,15%～20%存在BRCA1的細(xì)胞系突變[1],BRCA 1(breast cancer susceptibility gene 1)是遺傳性乳腺癌和卵巢癌的易感基因,該基因以常染色體顯性遺傳方式遺傳,并有很高的外顯率。自BRCA1基因成功地定位、分離后,國內(nèi)外學(xué)者對其進(jìn)行了廣泛、深入的研究。女性BRCA 1變異攜帶者一生中發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%～80%[2],在我國的許多大中城市,乳腺癌已占婦女惡性腫瘤死因的首位,嚴(yán)重威脅著婦女的健康。現(xiàn)將近年來的研究進(jìn)展綜述如下。

1 BRCA1定位、克隆及檢測方法

1990年Hall[3]等通過對23個(gè)乳腺癌家族進(jìn)行基因連鎖分析,發(fā)現(xiàn)約 40%家族與 D17S74(17q21染色體上的一個(gè)標(biāo)志)連鎖,而且患者的平均診斷年齡在46歲以下,因此認(rèn)為早發(fā)性家族性乳腺癌與 17q21上的基因突變有關(guān)。M iki等[4]利用定點(diǎn)克隆技術(shù)進(jìn)行鑒定,首先從該區(qū)獲取65個(gè)候選序列,經(jīng)過詳細(xì)的序列分析、堿基比較、轉(zhuǎn)錄分析和基因結(jié)構(gòu)比較,發(fā)現(xiàn)3個(gè)產(chǎn)生單一轉(zhuǎn)錄單位的基因即HER2、HOX2和INT,經(jīng)鑒定為BRCA 1,定位在17q21區(qū)的中間大約100kb區(qū)域內(nèi),位于兩遺傳標(biāo)志D17S1321和D17S1325之間,并跨越 D17S855。Narod等[5]調(diào)查了 5個(gè)大的遺傳性乳腺癌/卵巢癌家族,驗(yàn)證了Hall等[3]的發(fā)現(xiàn)并提出該基因亦是遺傳性卵巢癌的易感基因。

BRCA1基因變異檢測方法:提取癌組織DNA,經(jīng)PCR擴(kuò)增后進(jìn)行單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP),取凝膠帶上出現(xiàn)異常條帶者相應(yīng)的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物,行雙向測序,判斷有無基因突變。另外還有直接測序、蛋白截?cái)鄬?shí)驗(yàn)(PTT)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(M SI)等。

2 BRCA1結(jié)構(gòu)和功能

基因結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)BRCA 1基因分布在大約100 kb區(qū)域內(nèi),含有24個(gè)外顯子和22個(gè)內(nèi)含子,exon1不參與蛋白質(zhì)的編碼,exon4編碼A lu重復(fù)序列,該重復(fù)序列在部分轉(zhuǎn)錄物中不存在。有22個(gè)編碼外顯子,其中exon11占總表達(dá)序列長度的60%,BRCA 1具有異常高密度的A lu重復(fù)序列,而其它重復(fù)序列密度相對較低,其中22個(gè)編碼的m RNA長度為718kb。人類BRCA 1蛋白由1863個(gè)氨基酸殘基組成,分子量為180 000-220 000 D,與任何已知蛋白無關(guān)聯(lián)。BRCA1蛋白具有以下特征性結(jié)構(gòu)域:N-端的鋅指結(jié)構(gòu)域(ring finger domain),是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)-DNA相互作用的主要作用域[6];核定位區(qū),負(fù)責(zé)編碼2個(gè)核定位信號(NLS1和NLS2),其中NLS1能與核轉(zhuǎn)運(yùn)信號受體亞基importin-α相互作用,是BRCA 1核轉(zhuǎn)運(yùn)所必須的;Rad51結(jié)合區(qū),與DNA損傷修復(fù)蛋白Rad51結(jié)合;粒素區(qū)(granin)位于 1214-1223氨基酸殘基之間;BRCT區(qū),C-端含有2個(gè)長約95個(gè)氨基酸殘基的BRCT基序(brca carboxyl terminusmotifs),對細(xì)胞周期監(jiān)控、DNA損傷修復(fù)起重要作用。兩個(gè)BRCT交界處形成了一個(gè)疏水溝,能夠識別磷酸化的絲氨酸、蘇氨酸和苯丙氨酸等,乳腺癌時(shí)這一區(qū)域常發(fā)生突變[7];轉(zhuǎn)錄活性區(qū),BRCA 1蛋白C-端富含酸性氨基酸,提示該區(qū)具有轉(zhuǎn)錄激活作用。

從BRCA1蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征可以看出:BRCA 1能與許多抑癌蛋白共同發(fā)揮抗癌作用。該蛋白質(zhì)N端帶有一個(gè)環(huán)指結(jié)構(gòu)域,該環(huán)指結(jié)構(gòu)域能與ATF1、BARD1、BAP1和 EF21基因相互作用;該蛋白質(zhì)的中段帶有一個(gè)核定位信號序列,以及與c-myc、p53、RB和DNA損傷修復(fù)蛋白RAD50/RAD51等相關(guān)的結(jié)構(gòu)域;其C端帶有兩個(gè)BRCT結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域能與多個(gè)基因相互作用,如 p300、p53 、CBP、BRCA 2 及 BACH 1、RNA聚合酶Ⅱ等,BRCA 1基因突變與BRCT結(jié)構(gòu)域的缺失有關(guān)。BRCA 1基因的突變則導(dǎo)致BRCA1編碼的蛋白質(zhì)從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中,喪失了與DNA結(jié)合的能力。BRCA 1基因在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的突變是來源于實(shí)體腫瘤的細(xì)胞的顯著標(biāo)志[8]。

2.1 DNA損傷修復(fù)

BRCA1被認(rèn)為是基因組的看護(hù)者,在DNA修復(fù)中起重要作用,維持基因組的完整。其DNA修復(fù)功能主要表現(xiàn)在它與其他修復(fù)蛋白間的相互作用及相關(guān)復(fù)合體的形成方面大量研究資料表明,BRCA1作為一種抑癌基因,在正常乳腺上皮細(xì)胞核內(nèi)起重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié),抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞終末分化,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和參與細(xì)胞DNA損傷修復(fù),維持基因組的完整,是一個(gè)重要的細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控子。

2.2 轉(zhuǎn)錄活化與抑制

BRCA 1具有轉(zhuǎn)錄活化和轉(zhuǎn)錄抑制雙重作用,N-端的鋅指結(jié)構(gòu)具有DNA結(jié)合功能,C-端的“酸性集團(tuán)”具有反向激活功能,在轉(zhuǎn)錄過程中具有重要的調(diào)控作用。一方面,BRCA 1蛋白C-端的酸性區(qū)與GAL4 DNA結(jié)合域結(jié)合后,充當(dāng)轉(zhuǎn)錄啟始因子,激活細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子P21和MDM 2轉(zhuǎn)錄;另一方面,BRCA 1能抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,如C-myc的轉(zhuǎn)錄。另外,BRCA1還可抑制雌激素受體的轉(zhuǎn)錄。

2.3 細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)作用

正常情況下,BRCA 1蛋白可與細(xì)胞周期素依賴性激酶及細(xì)胞周期素A、D結(jié)合,隨細(xì)胞周期的時(shí)相變化,呈現(xiàn)磷酸化和去磷酸化兩種狀態(tài)的互換:在G1晚期和S期呈現(xiàn)高度磷酸化狀態(tài),在M期后轉(zhuǎn)為去磷酸化狀態(tài)。因此,BRCA1可能對細(xì)胞周期的正常運(yùn)轉(zhuǎn)起一定的作用。當(dāng)DNA受損時(shí),BRCA 1作為一種負(fù)性調(diào)控因子,參與細(xì)胞周期檢控點(diǎn)的調(diào)節(jié)。G1/S期,BRCA1以鋅指結(jié)構(gòu)域作為蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的主要作用域,通過轉(zhuǎn)錄因子E2F的作用和細(xì)胞周期蛋白-CDKS復(fù)合物的磷酸化,抑制細(xì)胞進(jìn)入增殖周期,阻止細(xì)胞分裂,誘發(fā)細(xì)胞凋亡。BRCA 1蛋白還可通過CDK抑制因子p21waf1使細(xì)胞周期停滯于S期;通過調(diào)控有絲分裂中紡錘體組裝,參與G1/S期檢控點(diǎn)的調(diào)節(jié);通過激活Chk1激酶使細(xì)胞周期停滯于G2/M期。最近研究發(fā)現(xiàn)DNA損傷后,BRCA 1蛋白受DNA損傷檢控點(diǎn)調(diào)節(jié)蛋白1(MDC1)的調(diào)節(jié),在損傷部位聚集、磷酸化,從而調(diào)控細(xì)胞周期S期和G2/M期檢控點(diǎn),引起細(xì)胞周期停滯[9]。

2.4 中心體的復(fù)制

中心體復(fù)制是在精確的調(diào)控下進(jìn)行的,正常細(xì)胞周期只進(jìn)行1次復(fù)制。這一過程失調(diào)可引起中心體擴(kuò)增(amplification),染色體不對稱分離,非整倍體增加,最終導(dǎo)致腫瘤形成。BRCA1在中心體復(fù)制中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用,其突變細(xì)胞可導(dǎo)致中心體擴(kuò)增。BRCA 1與中心體的重要成分γ-微球蛋白(γ-tubulin)之間存在相互作用,而γ-微球蛋白負(fù)責(zé)微管及有絲分裂紡錘體的形成。

BRCA1的鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)中有25%的細(xì)胞具有兩個(gè)或兩個(gè)以上中心體。在有絲分裂期,這些中心體形成多極紡錘體,拉動(dòng)染色體向不同方向運(yùn)動(dòng),引起染色體不對稱分離及微核形成。證明了BRCA1在調(diào)節(jié)中心粒復(fù)制過程中的重要作用[10]。Hsu等[11]發(fā)現(xiàn)BRCA1與γ-微球蛋白的作用區(qū)域位于外顯子11編碼的第504-803氨基酸之間,稱之為BF3(BRCA1 fragment NO.3)。BF3與γ-微球蛋白共同表達(dá),共同免疫沉淀于細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)一步的研究表明BF3過度表達(dá)可導(dǎo)致中心體擴(kuò)增。

3 病理學(xué)特征

3.1 組織學(xué)特征

BRCA 1相關(guān)乳腺癌的組織病理組織學(xué)級別較高,多為3級;病理類型傾向于髓樣癌和非典型性髓樣癌,且非整倍體較多,瘤細(xì)胞增殖率較快。1997年的1項(xiàng)大規(guī)模國際乳腺癌協(xié)作研究顯示,BRCA 1變異組的細(xì)胞分裂指數(shù)和核多形性高于對照組,腺管形成較少;BRCA 1變異組和對照組在浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌的發(fā)生率上無明顯差異;BRCA1變異組的導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌的發(fā)生率低,但無顯著性差異[12]。但也有研究發(fā)現(xiàn),BRCA1變異組的導(dǎo)管原位癌發(fā)生率遠(yuǎn)高于無變異的對照組[13]。

3.2 免疫組化特征

A rmes等[14]對早發(fā)性乳腺癌研究表明,BRCA1變異攜帶者表現(xiàn)為P53和Ki-67表達(dá)水平增高,cerBb-2、ER、CyclinD1的表達(dá)較低,而Cathepsin D和E-cadherind的表達(dá)與散發(fā)乳腺癌患者相比無顯著性差異。Robson等[15]研究了58例BRCA 1變異的猶太乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)BRCA1變異組的Ki-67表達(dá)增高,ER、HER2/neu(cerBb-2的癌基因)常為陰性,在BRCA1基因變異的病人中,三陰性乳腺癌的比例越來越高[16],但Cathepsin D、bcl-2、P53、P27、表皮生長因子受體、CyclinD1的表達(dá)較對照組無顯著性差異。

3.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

對BRCA 1的變異與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果尚存在一定的分歧。有研究發(fā)現(xiàn)BRCA 1基因變異者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高,而A rmes、Robson和 Eisinger小組[14-15]卻未發(fā)現(xiàn)上述差異性。我國學(xué)者孫靖中[17]對30例青年乳腺癌進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌BRCA1變異率顯著高于無轉(zhuǎn)移者;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高,BRCA1變異率越高。

3.4 相關(guān)影像學(xué)特點(diǎn)

Veltman J[18]等研究表明,乳腺X線攝影及MRI提示:存在BRCA基因變異的乳腺癌,乳腺X線攝影常常具有與良性病灶相似的形態(tài)特征,如圓的外形或清晰的邊緣,有時(shí)難以鑒別。不過,通過MRI中增強(qiáng)模式及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)的應(yīng)用,提高了在這些情況下,那些易于與良性病變混淆的惡性病灶的鑒別率。Granader,E J[19]的研究也建議對于存在BRCA基因變異的婦女,采用MRI較乳腺X線攝影有更好的惡性病變診斷率。

4 BRCA1變異與家族性乳腺癌

BRCA 1是一個(gè)很大的基因,發(fā)生變異的位點(diǎn)多,且檢測手段復(fù)雜。迄今已檢測到的變異不下300種,這些變異分布在BRCA1基因的整個(gè)編碼區(qū)。包括大多常見突變類型:錯(cuò)義突變、無義突變、移碼突變、指環(huán)區(qū)突變及相應(yīng)于BRCA1轉(zhuǎn)錄本數(shù)量減少/缺失的調(diào)整突變。在BRCA1全部突變類型中,以移碼突變最為多見(占58%),86%的突變產(chǎn)生截短蛋白的產(chǎn)物。經(jīng)證實(shí)BRCA 1基因缺失占致病性突變的40%。世界各地的遺傳性乳腺癌均發(fā)現(xiàn)有大量BRCA1突變。大量研究表明,伴有BRCA 1變異基因攜帶者的家族中,乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)升高。伴有BRCA1變異基因攜帶者的女性一生中乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較正常女性高43%84%。大約40%～50%的遺傳性乳腺癌是由BRCA 1變異引起的。而在乳腺癌和卵巢癌都高發(fā)的家族中,80%的以上的患者發(fā)病與BRCA 1基因變異有關(guān)[20]。典型BRCA1相關(guān)家族的特點(diǎn)是:①家族中既有多名乳腺癌(至少3名),又有卵巢癌患者(至少1名),但沒有男性乳腺癌患者;②癌癥的發(fā)病年齡往往比較低,一般小于 45歲[21]。Col NF和 Chlebow ski RT[22]認(rèn)為:任何一個(gè)有乳腺癌家族病史的婦女,都應(yīng)評定為她是否有可能攜帶BRCA基因突變,并且應(yīng)接受遺傳咨詢和可行的遺傳測試。在家族性乳腺癌中,BRCA 1等位基因異常,直接影響基因組的穩(wěn)定性,使細(xì)胞對環(huán)境變化的敏感性增加,同時(shí)損傷修復(fù)功能降低,由此導(dǎo)致多種突變包括原癌基因突變在細(xì)胞內(nèi)累積,最終發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。

5 BRCA1突變與三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)均為陰性表達(dá)的乳腺癌。目前認(rèn)為三陰性乳腺癌預(yù)后較差,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也較多,這類乳腺癌具有相似的特征、極高的同源性,組織分化往往較差,多屬于基底樣(basal-like)乳腺癌,與BRCA 1相關(guān)性乳腺癌具有許多相似性。兩者不僅預(yù)后均較差,而且還有相似的分子特征:核分級高,ER陰性,K i-67、CK 5/6、EGFR陽性,常表達(dá)c-MYC且p53常發(fā)生突變,基因表達(dá)分析顯示兩者還有相同的發(fā)病途徑、遺傳性改變[23]。

6 BRCA1變異攜帶者的治療

在現(xiàn)階段,家族性乳腺癌患者在藥物治療上的選擇與散發(fā)性乳腺癌并沒有區(qū)別。BRCA 1變異攜帶者中,三陰性乳腺癌及髓樣癌的發(fā)現(xiàn)比例越來越高[23-24]。而對于三陰性乳腺癌及髓樣癌病人,主要采用的是基于化療的輔助治療手段,(而不是基于內(nèi)分泌治療或曲妥珠單抗)。BRCA1變異的乳腺癌小鼠模型的建立,為以順鉑為基礎(chǔ)的治療提供了強(qiáng)有力的支持[25]。BRCA 1變異的細(xì)胞株對順鉑治療更敏感,而對紫杉醇更加耐藥,相反的,BRCA 1未發(fā)生變異的細(xì)胞株對順鉑更耐藥,而對于紫杉醇治療更加敏感[26]。

Leunen,K等[27]回顧性分析了67名接受了預(yù)防性乳房切除術(shù)的病人,這些病人中的15%是BRCA 1基因變異攜帶者。67名病人中的22%術(shù)后病理提示浸潤性癌或者上皮內(nèi)瘤變,而術(shù)前的影像學(xué)和臨床檢查均未發(fā)現(xiàn)這些病變。1995年8月至2006年10月馬爾默大學(xué)醫(yī)院連續(xù)觀察100名有更高乳腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)的婦女,并對其行預(yù)防性乳房切除術(shù)。其中的50例之前沒有患過乳腺癌,有50名BRCA1或BRCA2基因突變攜帶者。術(shù)后病理提示:在這100例病例中,發(fā)現(xiàn)了18例異常病變,包括3例浸潤性癌,8例原位癌,7例不典型增生。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn),BRCA基因突變攜帶者與沒有BRCA基因變異的患者比較,更有可能呈現(xiàn)不典型導(dǎo)管增生及不典型小葉增生[28]。基于BRCA基因變異攜帶者的高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和上述預(yù)防性乳腺切除的病理學(xué)發(fā)現(xiàn),針對她們的預(yù)防性乳腺或卵巢切除也許是個(gè)值得考慮的治療措施。

7 近期研究熱點(diǎn)

雌激素是乳房發(fā)育的初始動(dòng)力,并且黃體酮也參與到乳房發(fā)育過程中,但是這些激素都需要乳腺中的生長激素(Grow th hormone)誘導(dǎo)的胰島素樣生長因子1(insulin-like grow th factor-I)才能發(fā)揮作用。胰島素樣生長因子1或者生長激素在乳腺中的作用被抑制之后,雌激素和孕激素因此被阻止發(fā)揮作用,最終在乳腺癌的化學(xué)預(yù)防中起到了重要的作用,而這種作用尤其是對BRCA1變異的女性乳腺癌患者明顯[29]。

Amy Berrington de Gonzalez等[30]評估乳腺X線攝影與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究表明:常規(guī)乳腺X線篩查會(huì)帶來輻射增加,從而導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病率、死亡率增高;同時(shí),早期篩查、早期診斷也會(huì)導(dǎo)致死亡率下降。兩者相比較而言,對于年齡不到34歲的接受乳腺X線攝影篩查的BRCA 1變異的婦女,接受乳腺X線攝影檢查所帶來的乳腺癌死亡率的降低的獲益并沒有比其可能誘導(dǎo)的乳腺癌發(fā)病率、死亡率的增高大很多。而對于超過35歲的婦女,則發(fā)現(xiàn)可以有明顯的獲益。

Ginsburg O等[31]發(fā)現(xiàn):正在吸煙的BRCA1或BRCA 2變異攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與不吸煙的人比較,并沒有增加。而過去有吸煙史的BRCA基因變異攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

隨著乳腺癌發(fā)病率的增加,乳腺癌易感基因的研究越來越被重視。通過對易感基因的研究來全面闡明乳腺癌發(fā)生的遺傳機(jī)制,對乳腺癌患者危險(xiǎn)性的準(zhǔn)確評估,早期發(fā)現(xiàn)以及有效的治療和預(yù)防提供理論基礎(chǔ),尤其是那些有家族史和有易感基因突變攜帶者、有癌癥易患因素者等的臨床應(yīng)用都有很重要的意義。但目前對BRCA 1的功能還所知甚少,仍有許多問題尚須深入研究,如BRCA 1的抑癌機(jī)制,BRCA1與新輔助化療有效性的關(guān)系,簡化BRCA 1基因突變檢測技術(shù),將其納入乳腺癌高危人群普查項(xiàng)目之一。以及怎樣對基因突變攜帶者進(jìn)行有效的預(yù)防,乳腺預(yù)防性切除對于BRCA 1突變攜帶者帶來的長期獲益價(jià)值的評估等。

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