儲(chǔ)德節(jié) 郭水根 姚冬娥

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海 200540)

以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第3代化療藥物的兩藥方案已成為目前治療晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cells lung cancer,NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。雖然三聯(lián)方案化療已經(jīng)被證明比二聯(lián)方案化療更加有效,但其毒性也較高[1],因此應(yīng)用三聯(lián)方案治療晚期NSCLC的報(bào)道還較少。為探索進(jìn)一步提高抗腫瘤藥對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效,我們觀察了欖香烯乳聯(lián)合吉西他濱和順鉑的三聯(lián)方案治療晚期NSCLC的療效和不良反應(yīng),并與吉西他濱聯(lián)合順鉑二聯(lián)方案進(jìn)行比較,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例的納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC;Kamofsky評(píng)分＞70分;此前的化療結(jié)束至本方案治療開始時(shí)間＞28 d,此前的化療不良反應(yīng)完全恢復(fù);治療前血常規(guī)和肝、腎功能正常;預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;有可評(píng)價(jià)療效的腫瘤觀察指標(biāo),無腦轉(zhuǎn)移;自愿簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 僅有不可測(cè)量的病灶,如胸、腹腔積液或骨轉(zhuǎn)移等;無自知力的腦轉(zhuǎn)移患者;合并嚴(yán)重感染者;同時(shí)患有第 2原發(fā)惡性腫瘤且未治愈者;復(fù)治患者既往化療時(shí)曾用過吉西他濱或順鉑等藥物者;精神病患者。

1.3 一般資料 2007年5月—2010年3月,在復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院呼吸科住院的晚期NSCLC患者82例,并經(jīng)病理科組織學(xué)診斷證實(shí)為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,其中男性48例,女性 34例;年齡 32～78歲,中位年齡55歲。 Ⅲb期39例,Ⅳ期43例。腺癌45例,鱗癌36例,大細(xì)胞癌1例。將82例NSCLC患者隨機(jī)分為GP組[吉西他濱(gemcitabine,G)﹢順鉑(cisplatin,P)]和EGP組[欖香烯乳(elemene emulsion),E﹢GP]。兩組患者間的性別、年齡、體力狀況(ECOG)評(píng)分、病理類型、臨床分期及轉(zhuǎn)移情況分布平衡,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),均具有同質(zhì)可比性。

1.4 治療方案

1.4.1 給藥方法 82例NSCLC患者隨機(jī)分為二組:GP組給予吉西他濱每次1 500 mg?m-2,靜脈點(diǎn)滴,第1、8天;順鉑每次30 mg?m-2,靜脈點(diǎn)滴,第1～3天化療,21 d為1個(gè)療程,3個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效等。EGP組同樣給予吉西他濱每次1 500 mg?m-2,第 1、8 天;順鉑30 mg?m-2,第 1～ 3天 ;同時(shí)每日給予欖香烯乳(大連金港制藥有限公司產(chǎn)品)500 mg?m-2靜脈滴注,3周為1個(gè)療程,連續(xù)3個(gè)療程。其他采用對(duì)癥支持治療。給藥后觀察患者療效、生存時(shí)間及不良反應(yīng)等。

1.4.2 療效評(píng)價(jià) 按世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)通用標(biāo)準(zhǔn)[2],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)及有效率(RR)。

1.4.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按世界衛(wèi)生組織1981年抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 化療前及末次化療后3周采用肺癌癥狀量表(LCSS)觀察者量表[3],從食欲缺乏、乏力、咳嗽、呼吸困難、咯血及疼痛6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分,100分為無癥狀,75分為輕度,50分為中度,25分為明顯,0分為嚴(yán)重。

1.4.5 生存隨訪 隨訪至 2009年12月,計(jì)算 1、2年生存率并繪制生存曲線。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。LCSS評(píng)分以 ˉx±s表示,組間比較采用 t檢驗(yàn)。療效和不良反應(yīng)發(fā)生率的組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存期計(jì)算自治療日開始至死亡或末次隨訪日止。生存率采用壽命表法計(jì)算,生存比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組化療方案療效結(jié)果 GP組CR 1例,PR 16例,RR 41.5%;EGP組CR 2例,PR 18例,RR 48.8%。GP組和EGP組的中位生存期分別為13個(gè)月和14個(gè)月;無病生存期分別為7.2個(gè)月和8.5個(gè)月;1年生存率分別為40.0%和45.0%,2年生存率分別為20.0%和25.0%;兩組間均無顯著差異(P＞0.05,表1)。用Kaplan-Meier法描述兩組的生存過程,結(jié)果:chi2=1.32,P=0.2500。

2.2 不良反應(yīng) 治療后主要不良反應(yīng)是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力和靜脈炎。GP組的白細(xì)胞減少發(fā)生率為46.3%,中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為48.8%,血小板減少發(fā)生率為36.6%;EGP組分別為17.1%、19.5%和12.2%,兩組之間比較均有顯著差異(P＜0.05)。惡心嘔吐發(fā)生率 GP組為22.0%,EGP組為7.3%。消化道和其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組之間比較均無顯著差異(P＞0.05,表2)。

表1 兩組化療方案的療效比較

2.3 患者生活質(zhì)量和癥狀評(píng)分的變化 肺癌癥狀量表觀察者表評(píng)分顯示,兩組治療后乏力、食欲減退、疼痛都有顯著好轉(zhuǎn),治療前后的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),但GP組呼吸困難、咯血的治療效果不顯著,EGP組呼吸困難、咯血的治療效果明顯(P＜0.05,表3)。

表2 兩組化療方案的不良反應(yīng)比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后LCSS觀察者量表評(píng)分比較(ˉx±s)

3 討 論

肺癌的生物學(xué)特性十分復(fù)雜,惡性程度高,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%[4],其中2/3的NSCLC患者在確診時(shí)已為不能手術(shù)切除的ⅢB或Ⅳ期。近10余年NSCLC的主要治療模式還是多學(xué)科的綜合治療,雖然這些治療都獲得了長足的進(jìn)步,但是絕大多數(shù)的患者仍不能獲得治愈。以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第3代化療藥物的兩藥方案已成為目前治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。其中吉西他濱和順鉑(GP)聯(lián)合是目前應(yīng)用最廣泛、療效最顯著的方案。順鉑的主要作用機(jī)制是通過損傷DNA,激活細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。吉西他濱是一種阿糖胞苷類似物,主要作用于DNA合成期,即S期細(xì)胞,在一定條件下,也可以阻止G期向S期的進(jìn)展,因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖來抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制,使腫瘤減緩或停止生長。吉西他濱和順鉑聯(lián)用有協(xié)同作用,吉西他濱可增強(qiáng)順鉑與DNA嵌合的穩(wěn)定性,并抑制DNA的修復(fù)[6]。Shepherd等[7]曾對(duì)治療晚期NSCLC二聯(lián)的吉西他濱和順鉑方案進(jìn)行了劑量遞增研究,吉西他濱和順鉑的起始劑量分別為每周1 000 mg?m-2和25 mg?m-2,3周為1個(gè)療程。然后所用劑量依次遞增,最高劑量分別為每周 2 250 mg?m-2和889 mg?m-2,其化療后不良反應(yīng)亦明顯增加,故推薦的最適劑量分別為每周吉西他濱1 500 mg?m-2和順鉑30 mg?m-2。為了提高晚期NSCLC的臨床療效,改善化療患者生活質(zhì)量,我們?cè)贕P方案基礎(chǔ)上,加用欖香烯乳,探索欖香烯乳聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC的臨床療效及其他影響。

西醫(yī)學(xué)經(jīng)過40多年研究探索,NSCLC的5年生存率仍然徘徊在15%左右,晚期NSCLC(IIIB、Ⅳ期)的5年生存率不足2%。欖香烯(elemene)是從姜科植物溫莪術(shù)中提取的有效成分,經(jīng)基礎(chǔ)研究證明具有抑制腫瘤細(xì)胞生長,誘導(dǎo)凋亡,保護(hù)免疫系統(tǒng)功能等作用[8-10]。藥理實(shí)驗(yàn)表明,腹腔注射欖香烯乳對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成有明顯的抑制作用。本研究結(jié)果表明,欖香烯乳聯(lián)用吉西他濱和順鉑的三聯(lián)方案(EGP)對(duì)晚期肺癌具有一定的治療作用,包括抗腫瘤、止痛及提高生活質(zhì)量等,且無明顯不良反應(yīng)。本研究中GP組和EGP組的有效率分別為41.5%和48.8%;1生存率分別為40.0%和45.0%,2年生存率分別為20.0%和25.0%,兩組之間有效率和生存率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。用Kaplan-Meier法描述兩組的生存過程,chi2(1)=1.32,P=0.25。兩組間也無顯著差異(P＞0.05)。結(jié)果表明,欖香烯乳與吉西他濱和順鉑的三聯(lián)(EGP)方案與吉西他濱和順鉑二聯(lián)(GP)方案相比較具有相似的療效。兩種治療方案的主要不良反應(yīng)是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,治療后GP組的白細(xì)胞減少發(fā)生率為46.3%,中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率48.8%,血小板減少發(fā)生率36.6%;EGP組分別為17.1%、19.5%和12.2%,兩組間比較均有顯著差異(P＜0.05)。提示加用欖香烯乳以后,能減低GP兩種的藥物毒性,提高患者生活質(zhì)量。肺癌癥狀量表觀察者表評(píng)分顯示,治療后兩組患者食欲減退、乏力、疼痛都有顯著好轉(zhuǎn)。但GP方案治療前后相比較,呼吸困難、咯血的評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)意義,而EGP組治療前后呼吸困難、咯血的評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說明欖香烯乳對(duì)咯血和呼吸困難有較好的療效?？傊?欖香烯乳與吉西他濱和順鉑的三聯(lián)(EGP)方案與吉西他濱和順鉑二聯(lián)(GP)方案相比較具有相似的療效,而在不良反應(yīng)方面(特別是骨髓抑制),EGP方案比GP方案輕,因此EGP方案治療晚期NSCLC更容易被患者所接受,EGP三聯(lián)方案值得臨床推廣應(yīng)用。

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