拉米夫定是目前慢性乙肝治療中應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物之一，但隨著它應(yīng)用時間的延長，乙肝病毒(HBV)的變異率逐漸增加。據(jù)文獻(xiàn)報道，連續(xù)服用拉米夫定1年，病毒變異率為16~32%，2年為47%~56%，3年為69%~75%。一旦發(fā)生變異，約40%的患者于4~49周內(nèi)肝臟炎癥急劇加重，出現(xiàn)病毒學(xué)反跳，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能衰竭而死亡。病毒變異可產(chǎn)生10 000倍的耐藥性，即使增加藥物劑量，也起不到抗病毒作用。

拉米夫定耐藥后，如何進(jìn)行后續(xù)抗病毒治療，是臨床面臨的一個緊迫課題。為此，許多學(xué)者進(jìn)行了有益的探討。目前已有多項研究證實，阿德福韋酯對于拉米夫定耐藥病毒株有顯著的抑制作用。由于阿德福韋酯抗病毒作用位點不同于拉米夫定，因此，它與拉米夫定不具有交叉耐藥性。臨床上對拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者，改用阿德福韋酯或拉米夫定加用阿德福韋酯，均取得了較好療效。而且拉米夫定加用阿德福韋酯的療效，優(yōu)于單用阿德福韋酯。

世界各國的專家們一致認(rèn)為，由于阿德福韋酯抗病毒作用的起效時間較慢，為避免突然停用拉米夫定后導(dǎo)致病毒迅速復(fù)制，引起肝炎復(fù)發(fā)，甚至病情加重，出現(xiàn)肝功能衰竭，建議在療程最初的12周采用阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用。并且專家還提示，HBV-DNA低水平，治療12周病毒變異轉(zhuǎn)陰，治療24周時HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，是治療48周獲得較好療效的相關(guān)因素。患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈但血清HBV-DNA水平≤5拷貝/毫升，而且無生化學(xué)突破(即谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限)時，加用阿德福韋酯治療可取得更好的效果。

拉米夫定耐藥后，還可改用α-干擾素或(和)胸腺肽α1進(jìn)行后續(xù)抗病毒治療，亦可獲得進(jìn)一步的病毒學(xué)應(yīng)答，血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率均有顯著提高。單用或聯(lián)用苦參素膠囊作后續(xù)抗病毒治療，也可以取得一定療效?；颊呖梢栽卺t(yī)生指導(dǎo)下，根據(jù)自己的病情來選用藥物。

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YMDD變異乙肝病毒的基因組結(jié)構(gòu)為部分雙股環(huán)狀DNA，其負(fù)鏈DNA包括4個開放閱讀框，分別為包膜(S)、核心(C)、多聚酶(P)和X基因區(qū)。P基因區(qū)可分為末端蛋白、間隔區(qū)、逆轉(zhuǎn)錄酶和RNA酶H區(qū)，在乙肝病毒的復(fù)制過程中起著重要作用。其中逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的C區(qū)含有一高度保守序列:酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸模序(即YMDD)，是拉米夫定抑制HBV DNA的作用位點。故一旦發(fā)生YMDD變異，就會產(chǎn)生拉米夫定耐藥。