吳貴員綜述 任建華審校

腎母細胞瘤又稱 wilms’瘤或腎胚胎瘤(wilm＇s tumor，WT)，是1種復(fù)雜的胚胎性惡性混合性腫瘤，其發(fā)生是多因素、多基因參與的過程。隨著對腫瘤基因水平的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵襲、浸潤和轉(zhuǎn)移與血管生成及細胞外基質(zhì)降解密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vacular endothelial growth factor，VEGF)具有促進血管內(nèi)皮細胞增殖、促進血管生成、增加血管通透性以及血管維持功能，被認為是作用最強、特異性最高的調(diào)控血管生成因子;基質(zhì)金屬蛋白E家族(matrixmetalloporteinases，MMPs)是降解細胞外基質(zhì)的主要酶類之一，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7，Matrilysin)是降解型膠原最主要的酶。MMP-7具有廣泛的底物特異性和強大的基質(zhì)降解能力，從而在腫瘤血管生成的過程中促進了內(nèi)皮細胞的遷移，VEGF、MMP-7在腎母細胞瘤的表達和腫瘤中MVD均與腎母細胞瘤的病理分期、腎包膜侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腎母細胞瘤是療效最好的惡性實體瘤之一，生存率已從30年代的30%飛躍到如今85%以上［1］，現(xiàn)就該病的內(nèi)科治療綜述如下。

1 化學(xué)治療

1.1 化療方案變遷

1956年美國Farber報道化療藥物ACTD對腎母細胞瘤有療效，1965年Sutow和Sullivan報道應(yīng)用VCR獲得成功，并對曾經(jīng)用過ACTD的患兒同樣有效，此后又發(fā)現(xiàn)大劑量環(huán)磷酰胺(CTX，1969年)和多柔比星(ADM，1971年)有一定效果。自此隨著治療方案不斷改良、聯(lián)合化療的應(yīng)用，在手術(shù)和放療的聯(lián)合治療下，WT存活率顯著提高。合理應(yīng)用必要的術(shù)前化療和堅持術(shù)后規(guī)律化療成為提高療效的關(guān)鍵因素之一。國際腎母細胞瘤研究組(NWTSG)通過一系列隨機分組以及近30年研究的發(fā)展，漸漸在用藥強度和治療時間上更趨合理。

目前，NWTSG-5的應(yīng)用較為廣泛，早期和晚期WT的化療總時間分別降到了18周和24周。病理分型為預(yù)后良好型并只有肺部轉(zhuǎn)移的Ⅳ期通過聯(lián)合化療，80%的患兒存活能超過4年［2］。如何進一步提高治愈率并盡量減少治療毒性是近年來的研究重點。如SIOP 93-01方案發(fā)現(xiàn)I期病理分型為中危型WT的治療時間除術(shù)前4周化療外由原先術(shù)后3個療程VCR+ACTD(18周)減到術(shù)后1個療程(4周)以后，未降低EFS，說明可進一步減低治療強度，以減少毒副作用［3］。

1.2 術(shù)前化療

術(shù)前化療最初僅用于瘤體巨大且侵犯其他重要器官難以手術(shù)的晚期病例，早期還包括常規(guī)放療，后發(fā)現(xiàn)單用化療與放療、化療兩者合用療效相差不大，從而放棄術(shù)前放療［4］。1987～1993年，SIOP-9對大于6個月的單側(cè)非轉(zhuǎn)移WT患者隨機采用術(shù)前4周或8周長春新堿(VCR)和放線菌素D(ACTD)方案治療，結(jié)果顯示兩者無差異，因此將4周術(shù)前化療作為標準［5］。

NWTSG和SIOP兩大組織對于術(shù)前化療一直存在很大爭論。SIOP認為術(shù)前化療可減少腫瘤體積和術(shù)中破潰率，有利于完整切除;雖然它不能提高患兒總生存率，但可減少因局部腫瘤殘留而腹部放療的必要。而NWTSG認為常規(guī)術(shù)前化療可能造成誤診，據(jù)SIOP 93-01期臨床研究報道，有5%患者最終病理診斷不是WT，而且其中1.8%是良性腫瘤，所幸報道并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療藥物VCR和阿霉素(ADR)有明顯近期及遠期并發(fā)癥［6］;其次術(shù)前化療容易改變腫瘤的病理診斷和組織學(xué)分型，影響術(shù)后化療方案的確定。因此主張對所有不能切除的腫瘤應(yīng)先進行探查或活檢來明確手術(shù)切除的可能性以及病理診斷，使治療更合理個體化，并且建議術(shù)前化療在明確診斷后可以應(yīng)用于某些患者，如腔靜脈內(nèi)瘤栓達肝靜脈水平或以上，經(jīng)外科探查不能切除的，或雙側(cè)腎臟受累等患者［7］。

我們認為術(shù)前化療對晚期患者益大于弊，但化療前應(yīng)該明確病理診斷，而對早期患者有無必要在無病理診斷情況下行術(shù)前化療，尚需要進一步的研究。

有研究表明，腎母細胞瘤患兒圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生與原發(fā)腫瘤的局部浸潤范圍有關(guān)，對于那些需要較多外科干預(yù)的患兒，圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生幾率將會增加，但目前術(shù)前化療對圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生幾率的影響仍未明確。對化療敏感的腫瘤，術(shù)前化療可以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生機會，但對Ⅳ期患兒較強的術(shù)前化療反而可能增加外科并發(fā)癥的發(fā)生幾率。

UKCCSG強調(diào)了術(shù)前細針穿刺活檢對明確腫瘤組織類型的重要性。UKCCSG最早的非隨機臨床試驗中，對于預(yù)后良好型的Ⅰ期患兒單獨應(yīng)用長春新堿，3年的無事件生存率(EFS)可達90%、總生存率(OS)可達96%［8］。后來的研究認為10周的長春新堿化療對Ⅰ期患兒最為安全有效。但是新近的研究顯示對于4歲或4歲以上的Ⅰ期患兒并未有預(yù)期的理想效果。

UKCCSG最近的隨機試驗致力于論證術(shù)前化療是否會降低大部分患兒的臨床分期、降低總體治療風(fēng)險，但由于許多患兒家長要求立即行手術(shù)治療切除瘤腎，只有1/3患兒符合隨機分組條件，盡管一定程度上降低了試驗的可信度，最后結(jié)果仍有約15%的患兒經(jīng)過術(shù)前化療由Ⅲ期患兒轉(zhuǎn)化為Ⅰ期患兒［9］。1991年～2001年UKCCSG對186例新診斷無轉(zhuǎn)移的腎母細胞瘤患兒隨機分組，試驗組給予6周長春新堿加放線菌素D術(shù)前化療后行瘤腎切除術(shù)，對照組手術(shù)治療前未予化療，兩組術(shù)后化療均相同，結(jié)果顯示經(jīng)以上治療兩組患兒的臨床分期有顯著差異，Ⅰ期患兒試驗組占65.2%，對照組占54.3%，Ⅱ期試驗組占23.9%而對照組占14.9%，Ⅲ期試驗組僅為9.8%，對照組卻達到29.8%，這種差異使將近20%的患兒避免使用阿霉素和接受放射治療，5年的EFS達到79.6%、OS達到89.0%。

1.3 術(shù)后化療

AIEOP認為腎母細胞瘤的治療應(yīng)在手術(shù)切除的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床分期和組織分型，輔以化療、放療。對于腫瘤組織類型為非間變型患兒，臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期者，可給予長春新堿、放線菌素D聯(lián)合化療，前者每周用藥1次，后者每4周用1療程，連續(xù)8～25周;Ⅲ期患兒，連續(xù)8周予長春新堿，分別在第1、3、5、7周予放線菌素D，在第3、7周予阿霉素，三藥聯(lián)用1年并輔以腹部放療;對于彌漫或局灶間變型患兒，臨床分期在Ⅱ、Ⅳ期者，除聯(lián)用以上三藥，還應(yīng)加予1種以下藥物，足葉乙苷、卡鉑或異環(huán)磷酰胺，聯(lián)合化療至少1年輔以放射治療。根據(jù)以上治療方案，AIEOP認為總體5年OS和EFS可達88%和79%，其中Ⅰ期患兒為93%和87%，Ⅱ期患兒為93%和81%，Ⅲ期患兒為82%和75%，Ⅳ期患兒為75%和61%，預(yù)后不良型患兒5年EFS為67%。

1.4 腎動脈化療栓塞術(shù)

近年來有學(xué)者報道［10］，腎動脈化療栓塞術(shù)作為術(shù)后化療或姑息性治療方法，具有適應(yīng)性廣、創(chuàng)傷小、療效顯著、可提高手術(shù)切除率等優(yōu)點。介入化療灌注和栓塞術(shù)，對于減少常規(guī)術(shù)前化療毒副反應(yīng)，減少腫瘤擴散機會，提高手術(shù)切除率及降低術(shù)中出血機會，有一定優(yōu)勢。對于難以手術(shù)切除或伴有其他慢性病者，也有一定優(yōu)勢。介入腫瘤血管化療或栓塞理論上能使化療藥物直接進入腫瘤進行局部化療，全身劑量減少而能保證腫瘤局部高濃度藥物灌注，因此而減少全身副作用;血管栓塞可阻斷腫瘤血供，使腫瘤缺血壞死。并且手術(shù)易于完整切除。對晚期患兒局部與全身化療相結(jié)合可能提高療效，使其得到手術(shù)機會。自70年代以來，術(shù)前介入治療的國內(nèi)文獻陸續(xù)報道，但樣本例數(shù)較少，無遠期隨訪。至今它在臨床應(yīng)用上的意義存在不少爭議，如腫瘤血管內(nèi)化療局部時效極短，可能和全身化療差別不大;血管栓塞治療不能解決亞臨床轉(zhuǎn)移灶等。國際上很少開展血管栓塞治療，目前尚無大樣本隨機臨床研究報道，因此血管栓塞治療對患者生存率的影響是否比全身化療更好無肯定結(jié)論。

2 放射治療

腎母細胞瘤對放療十分敏感，放療是綜合治療中重要的一環(huán)，但放療后長期生存患兒的遠期并發(fā)癥正日益受到人們的重視。放療后遠期主要并發(fā)癥有放射性腎炎、放射性脊神經(jīng)根損害、生長發(fā)育遲緩及性腺損害等。所以應(yīng)嚴格掌握放療適應(yīng)證，6月齡以內(nèi)患兒不適于放療。腎母細胞瘤的放療可分為術(shù)前放療和術(shù)后放療。一般認為術(shù)前放療適用于曾用化療而縮小不明顯的巨大腎母細胞瘤，6～8天內(nèi)給予800～1 200 cGy，2周內(nèi)腫瘤縮小再行手術(shù);術(shù)后放療適用于預(yù)后良好型Ⅲ、Ⅳ期患兒及間變型Ⅱ～Ⅳ期患兒。美國NWTS最新研究結(jié)果證明:Ⅰ期、Ⅱ期FH型患兒應(yīng)用放療與否對預(yù)后無影響，故可不作放療，其余各型均需放療，但放療總劑量要盡量減少［11］，對于Ⅲ期FH和Ⅱ期～Ⅲ期彌漫間變型腎母細胞瘤患兒，側(cè)腹或全腹照射的劑量均為10.8 Gy/6次［12］。建議對CT懷疑肺部轉(zhuǎn)移者應(yīng)行12 Gy的肺部放療，放療后患兒4年的EFS可達89%，而未進行放療者為80%。NWTS的回顧性研究亦表明術(shù)后10天內(nèi)放療對改善預(yù)后有重要意義。NWTS23至NWTS24的研究證實，術(shù)后為預(yù)防復(fù)發(fā)而進行腹部放療并不能提高組織良好型患兒的存活率。在UKCCSG近期的一項研究中，對于預(yù)后良好型Ⅲ期患兒采用20 Gy照射劑量，而預(yù)后不良型患兒則采用30 Gy照射劑量，再根據(jù)具體情況進行照射。預(yù)后良好型患兒輔以放療4年的OS為83%，未行放療者為82%，而所謂“不宜手術(shù)者”輔以放療后竟4年OS高達94%。

3 造血干細胞移植(HPSCT)及其他治療

自1989年基因重組人粒細胞集落刺激因子和粒-單核細胞集落刺激因子(rhG-CSF及rhGM-CSF)進入臨床使用，加上自身骨髓移植及外周造血干細胞移植的應(yīng)用，使通過高劑量或超常規(guī)劑量化療提高化療療效，尤其是對有治愈可能的腫瘤提高治愈率成為可能，并日益引起腫瘤臨床工作者的重視。自身骨髓移植及造血干細胞移植在小兒實體瘤中的應(yīng)用特別是在神經(jīng)母細胞瘤中的應(yīng)用已經(jīng)得到了肯定，在WT方面國內(nèi)外報道尚不多。Garaventa等［13］對25例腎母細胞瘤患兒實施大劑量化療+自體骨髓移植收到較好療效，認為大劑量化療輔以自體骨髓移植是治療耐藥或預(yù)后不良型腎母細胞瘤的1種安全嘗試。Kremens等［14］對復(fù)發(fā)性或高風(fēng)險腎母細胞瘤患兒實施大劑量化療和自體外周造血干細胞移植治療，明顯改善了這類患兒的無瘤生存率。有學(xué)者［15］對腎母細胞瘤進行手術(shù)、化療及放療后輔以淋巴因子激活殺傷(LAK)細胞治療，激發(fā)免疫反應(yīng)，對免疫治療進行初步嘗試，取得顯著效果。同時因減少了化療和放療的劑量，從而降低了毒副作用，使全身狀況得以改善。腎母細胞瘤分子遺傳學(xué)分析證實了發(fā)育畸形與胚胎癌相關(guān)，腫瘤生物學(xué)研究表明一些基因引起畸形而不是癌癥，且外顯率低，所以，對于某些腎母細胞瘤患兒基因治療將成為更具挑戰(zhàn)性的研究方向［16，17］。

4 遠期生命質(zhì)量問題

影響WT預(yù)后的主要因素為病理分型、臨床分期、以及是否合理綜合治療。合理采用手術(shù)、放療、化療等綜合治療手段，使UFH型以及雙側(cè)WT遠期生存率也已明顯提高。因此，遠期生存質(zhì)量問題越來越突出而不容忽視，治療副反應(yīng)可能使腎臟、心臟、性腺、肺部等臟器發(fā)生損害。最常見的是慢性腎衰，主要發(fā)生于雙側(cè)WT患者術(shù)后或者由放射性損傷引起;其次，使用蒽環(huán)類藥物容易引發(fā)心肌病，需要肺部放療的患兒更是增加了心衰的危險，并會影響肺功能。對于女孩，腹部放療還會引起性腺損害影響生育，部分患兒甚至在若干年后產(chǎn)生第二腫瘤。所以，我們必須重視化療和放療的合理配置，在預(yù)后好的患兒中盡量減少放療用量，而對預(yù)后差的患兒加強治療以及早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，并予以早期綜合治療［18］。

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