蘇秀麗,金建軍

胃癌癌前病變(precancerous lesions of gastric cacinoma,PLGC)是指具有惡性轉(zhuǎn)化可能性的胃黏膜病理改變, 如胃黏膜的腸型化生和異型增生, 組織學(xué)上介于良惡性之間, 免疫組化出現(xiàn)原癌基因和抑癌基因以及端粒酶等的異常表達(dá), 盡管如此, 仍然屬于良性病變。近年研究表明, 及早發(fā)現(xiàn)和有效干預(yù)能夠停止進(jìn)展,甚至可以逆轉(zhuǎn)。目前大量研究集中在胃癌癌前病變的治療上, 希望能夠找到阻斷PLGC發(fā)展成胃癌的有效途徑, 從而降低胃癌的發(fā)生及其導(dǎo)致的死亡率。 本文對(duì)近年的研究做一綜述。

1 動(dòng)物造模方法的研究現(xiàn)狀

在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究時(shí),需要制作與患者類似的動(dòng)物模型, 大鼠因易于取材、價(jià)廉、強(qiáng)壯、能夠耐受實(shí)驗(yàn)條件而被選作PLGC造模對(duì)象。公認(rèn)N-甲基 N-硝基N-亞硝基胍(MNNG)誘發(fā)PLGC成功率高, 為模型復(fù)制首選藥, 目前多用口服法。張新等[1]單獨(dú)用MNNG, 即將藥物摻入飲水中, 動(dòng)物自由服用, 操作簡便,排除了對(duì)胃的某些非特異性損傷, 與人胃癌的自然發(fā)生機(jī)制相似,但飲用劑量難以精確掌握。 幽門螺桿菌(Heliobacter pylori, Hp)感染造模法:1998 年Watenable首次報(bào)道單獨(dú)用Hp感染5周齡蒙古沙土鼠(MG)誘發(fā)出胃癌;遲晶等[2]取砂鼠接種Hp菌液, 連續(xù)3 d,每天1次。 20 d后Hp感染沙土鼠引起胃黏膜嚴(yán)重炎癥反應(yīng), 腸上皮化生及不典型增生。射線照射法:王曉梅等[3]使用60Co, 分次照射SD大鼠上腹部胃區(qū), 成功地誘發(fā)了伴有潘氏細(xì)胞及腸標(biāo)記酶的腸上皮化生。但放射線復(fù)制模型需要相應(yīng)的設(shè)備, 在一定程度上限制了它的應(yīng)用。手術(shù)法復(fù)制模型:王德俊等[4]施行胃—腸吻合術(shù)建立模型,胃—腸吻合術(shù)能引起堿性膽汁返流性胃炎, 胃黏膜局部萎縮。 手術(shù)造模法操作復(fù)雜, 對(duì)實(shí)驗(yàn)者的操作技能要求較高, 不利于大規(guī)模推廣。 綜合造模法:任明智等[5]在阻癌胃泰對(duì)胃癌癌前病變大鼠VEGF表達(dá)的影響的研究中, 用MNNG及胃竇部內(nèi)置彈簧聯(lián)合誘發(fā)胃癌癌前病變模型;陸為民等以MNNG為基礎(chǔ), 飼料中添加雷尼替丁, 并給以饑飽失常處理, 取得胃黏膜固有腺體減少、腺體化生、腺瘤樣增生異型增生PLGC模型。采用綜合法造模模型成功率相對(duì)較高, 但操作繁瑣, 現(xiàn)多采用單獨(dú)使用MNNG法。

2 中醫(yī)中藥治療

2.1 動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)是建立在活血化癖、益氣化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒的理論基礎(chǔ)上。大量文獻(xiàn)提示其作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)PLGC增生和凋亡失衡的病理狀態(tài), 直接修復(fù)損傷胃黏膜以及增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫水平。依據(jù)補(bǔ)氣養(yǎng)陰、化濁解毒的治療原則,楊麗萍等[16]在探索胃康舒寧治療PLGC中,把雄性W istar大鼠60只,隨機(jī)分為正常對(duì)照組12只, 余單獨(dú)使用MNNG造模,造模成功僅剩36只,隨機(jī)分為模型對(duì)照組、維酶素組及胃康舒寧組, 分別給予自來水、維酶素和胃康舒寧處理, 12周心尖取血后處死, 采用放免法分別檢測血清中表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming grow th factor-α, TGF-a)、生長激素(growth hormone, GH)、腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、胰島素樣生長因子(insulin-like grow th factor-II, IGF-II)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblastb grow th factor, BFGF), 發(fā)現(xiàn) PLGC模型大鼠血清EGF、TGF-α、BFGF水平較正常組大鼠明顯升高(P<0.01或P<0.05), 而PLGC模型大鼠存在著血清GH、TNF-α、IGF-II水平低下(P<0.01);與模型組大鼠相比, 用藥組大鼠血清中GH、TNF-α、IGF-II水平明顯升高(P<0.05或P<0.01), EGF、TGF-α、BFGF水平明顯降低(P<0.05或P<0.01), 具有明顯差異, 而胃康舒寧組優(yōu)于維酶素組(P<0.05或P<0.01), 調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞因子的水平是其促進(jìn)胃黏膜萎縮、炎癥修復(fù)的可能分子機(jī)制, 也以此來阻斷PLGC發(fā)展為胃癌。

2.2 臨床研究①辨證分型論治:中醫(yī)對(duì)PLGC分型較為繁多,其中以脾胃虛弱(含脾胃虛寒)、肝胃不和、脾胃濕熱、胃陰不足四型為多, 占所有證型的 68.6%[7]。 劉敬波等把 52例PLGC患者隨機(jī)分為治療組 27 例, 對(duì)照組 25 例, 根據(jù)PLGC脾虛、濕阻、熱毒、血瘀的病機(jī),給予治療組健脾利濕化瘀解毒方治療,對(duì)照組給予胃復(fù)春治療, 療程 3個(gè)月。結(jié)果表明,治療組能顯著改善患者臨床癥狀及胃鏡下腺體萎縮狀態(tài), 明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05, P<0.01)。辯證分型治療慢性萎縮性胃炎, 在臨床的確取得了較好的療效, 但對(duì)一些無明顯癥狀者采用該法不僅存在一定困難,而且療效也不夠理想。 ②基礎(chǔ)方加減治療:在臨床實(shí)踐中總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)方劑, 在此基礎(chǔ)上根據(jù)不同的臨床癥狀隨證加減。以健脾益氣、滋陰養(yǎng)液和活血化瘀等法則為主,在宏觀與微觀辨證相結(jié)合的基礎(chǔ)上擬定基本方。健脾益氣為主的基本方多以健脾益氣藥為主, 輔以活血化瘀之品, 如溫潤建中湯、萎胃湯;滋陰養(yǎng)液為主的基本方有一貫煎加味、養(yǎng)津潤胃飲及六味地黃湯加減;活血化瘀為主的基本方有舒胃湯、胃炎方等。 ③固定專方治療:針對(duì)PLGC的病機(jī), 固定專方治療成為新趨勢, 尤其健脾益氣、滋陰養(yǎng)液和活血化瘀等法取得較好療效。 同時(shí)PLGC病理狀態(tài)下異常表達(dá)的基因、細(xì)胞因子以及血清中激素的異常水平成為其治療PLGC的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)具有活血作用的歸蓮活血解毒方, 能夠增加血漿內(nèi)皮素、降低降鈣素基因相關(guān)肽, 逆轉(zhuǎn)或減輕PLGC患者胃黏膜萎縮、化生的病理狀態(tài)。 ④中成藥治療:PLGC的治療是長期的過程, 中藥湯劑依從性較差, 中成藥的研制開發(fā)解決了這一難題。首先用于臨床的是胃復(fù)春, 胃復(fù)春具有健脾益氣、活血解毒、行氣除痞之功效, 經(jīng)多年臨床驗(yàn)證, 對(duì)PLGC有顯著療效。張運(yùn)貴等[8]用胃復(fù)春片治療胃黏膜中、重度異型增生, 發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春對(duì)胃黏膜中、重度異型增生有良好的治療作用, 能促進(jìn)病變胃黏膜的逆轉(zhuǎn), 并對(duì)p21ras、p 53蛋白的表達(dá)有一定的調(diào)節(jié)作用, 降低癌變危險(xiǎn)性。用于治療的還有胃康膠囊、金果胃康膠囊等, 通過臨床檢驗(yàn),皆取得滿意療效。

3 西醫(yī)西藥治療

3.1 動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)壳皠?dòng)物的試驗(yàn)性治療有抗幽門螺旋桿菌(Hp)治療、維甲類化合物的實(shí)驗(yàn)性治療、COX-2 抑制劑的應(yīng)用等。 KetoY等[9]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明, 早期根除Hp有助于防止黏膜萎縮、腸上皮化生的進(jìn)展;維甲類化合物是目前研究較深入的腫瘤分化誘導(dǎo)劑,可抑制多種組織器官的化學(xué)誘生癌, 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示該藥能抑制胃癌細(xì)胞異體移植癌的生長速度。有報(bào)道[10]用誘導(dǎo)分化劑維甲酸、丁酸鈉對(duì)MNNG誘發(fā)的大鼠實(shí)驗(yàn)性PLGC進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療研究, 結(jié)果顯示治療組大鼠胃黏膜腸上皮化生、中度異型增生及胃癌的發(fā)生率明顯低于未加治療的對(duì)照組,且未觀察到兩藥的毒副作用。說明維甲酸和丁酸鈉對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性胃黏膜癌前病變有良好的治療作用。 COX酶在PLGC組織及胃癌組織中呈現(xiàn)增加的趨勢, 近年成為治療的新靶點(diǎn)。 Kuo等[11]在塞來昔布對(duì)癌前病變大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn), 用Hp感染聯(lián)和MNNG造模成功的大鼠, 51周后,不加干預(yù)的A組癌變率為40%;而用劑量為10 mg/kg塞來昔布分別在第21周、31周、21周、36周開始干預(yù)治療, 時(shí)間為30周、20周、20周、15 周的B-E組,51周后癌變率分別為0、0、20%、25%。結(jié)果提示短期小劑量的塞來昔布治療有明顯的抗癌效果, 經(jīng)Western染色測定COX-2蛋白明顯降低, 研究還發(fā)現(xiàn)該藥能減輕胃癌的炎癥反應(yīng), 并能抑制胃癌的轉(zhuǎn)移。

3.2 臨床研究①合理的飲食結(jié)構(gòu),良好的生活習(xí)慣防治胃癌:研究證明亞硝酸鹽、低硒飲食、吸煙、飲酒過度, 缺乏新鮮蔬菜、水果及其所含的必要營養(yǎng)素, 經(jīng)常食用霉變、腌制、熏烤和油炸食物以及過多攝人食鹽, 均可增加胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性,因此改變飲食結(jié)構(gòu)可減少胃癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。茶多酚能阻斷胃黏膜癌變過程, 誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡;大蒜素在肝臟能抑制超氧化物歧化酶活性, 是強(qiáng)的抗氧化劑;番茄紅素能清除自由基,調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo), 影響細(xì)胞周期, 干擾細(xì)胞增殖。因此多食含茶多酚、大蒜素、番茄紅素豐富的綠茶、大蒜和番茄對(duì)胃癌有一定的預(yù)防作用。 ②根除幽門螺旋桿菌(Hp):研究公認(rèn)Hp感染是胃癌的Ⅰ類致癌原, 根治Hp一直是治療PLGC的研究熱點(diǎn), 但根除治療后能否有效預(yù)防胃癌的發(fā)生尚不清楚,在根除Hp對(duì)胃黏膜萎縮、腸化的影響方面,結(jié)論還不一致。 Hojo等[12]通過Pubmed收集和分析了有關(guān)根除Hp治療后胃黏膜組織學(xué)變化的 51 篇論文(發(fā)表于2001年6月前, 英文), 有關(guān)萎縮變化的25 篇論文中, 改善、不變、進(jìn)展分別為11 篇、13篇、1篇;腸化改善、不變、進(jìn)展分別有5篇、22篇、1篇。認(rèn)為根除Hp后不能使所有的病人萎縮改善,但可能對(duì)某些特定的病人有益;腸化的變化由于方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)的問題難以作出分析。 Mabe等[13]也通過隨訪北海道4 133例平均年齡為56歲的消化性潰瘍患者發(fā)現(xiàn), 1 ～3年內(nèi)是否根除Hp對(duì)胃癌發(fā)病率無明顯影響, 但更長期隨訪傾向較有效地預(yù)防,而早發(fā)現(xiàn)、早根治Hp的十二指腸潰瘍患者胃癌發(fā)病率(0.24%)明顯低于根除 Hp失敗的患者(1.39%)。根除Hp能否有效阻斷PLGC癌變有待深入研究。③藥物研究:全反式維甲酸是抗有絲分裂的藥物, 也是有效的體外胃黏膜細(xì)胞增生的抑制劑。已證實(shí)維甲酸可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞分化及同時(shí)誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞的分化與凋亡。維胺酸和維胺脂是我國新合成的新一代維甲類化合物, 對(duì)人類胃黏膜異型增生的有效率達(dá) 70%～89.3%。朱舜時(shí)等[14]就葉酸對(duì)胃癌和其他胃腸道癌發(fā)生的干預(yù)進(jìn)行了7 年隨訪, 證實(shí)葉酸對(duì)胃腸道癌的發(fā)生有干預(yù)作用,可用來治療萎縮性胃炎。維生素A被單獨(dú)或結(jié)合用于多種腫瘤的治療, 它能控制正常細(xì)胞生長、分化和凋亡。維生素C、維生素E和胡蘿卜素等有很強(qiáng)的抗氧化作用, 能通過保護(hù)DNA免受氧化損害和潛在的基因突變等起到抗癌作用。 Plummer等[15]卻通過研究得出結(jié)論:聯(lián)合維生素C、維生素E、胡蘿卜素除其血清維生素含量增加外, 對(duì)癌前期病變無明顯改變。 環(huán)氧化酶-2(COX-2)在腫瘤的發(fā)生過程中起到多種作用, 近年來, COX-2被認(rèn)為是通過化學(xué)干預(yù)治療胃黏膜腸上皮化生和胃癌的新途徑。流行病學(xué)研究也證明在服用NSAIDs的人群中, 胃癌的發(fā)生率下降50%。張麗靜等[16]根治幽門螺旋桿菌后塞來西布治療PLGC的研究中發(fā)現(xiàn):塞來西布對(duì)異型增生逆轉(zhuǎn)率為84.6%, 與安慰劑組60%相比效果顯著。 同時(shí), 研究還發(fā)現(xiàn)塞來西布有降低COX-2的活性, 減少COX-2蛋白表達(dá),抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。但Leung等[17]用羅非考昔(一種Cox-2 抑制劑)治療胃黏膜腸上皮化生患者,卻未發(fā)現(xiàn)明顯逆轉(zhuǎn)。

4 內(nèi)鏡下治療

早期胃癌內(nèi)鏡治療已能達(dá)到治愈, 但PLGC的內(nèi)鏡下干預(yù)治療尚處于研究探索階段。主要有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、黏膜剝離術(shù)、內(nèi)鏡下高頻電切治療、內(nèi)鏡下氬氣刀治療、內(nèi)鏡下激光治療、內(nèi)鏡下微波治療等, 以達(dá)到去除PLGC組織的目的。這些微創(chuàng)治療方法,為PLGC的治療開創(chuàng)了一條新的途徑, 在胃癌癌前病變防治策略中具有重要價(jià)值和意義。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合為治療PLGC開辟了新途徑。 馬松炎[18]在聯(lián)合葉酸、胃復(fù)春治療Hp陽性PLGC變的研究中, 隨機(jī)把68例胃鏡及病理雙重診斷的Hp陽性PLGC患者分為治療組36例, 對(duì)照組32例。對(duì)照組給予果膠鉍0.15 g, 3 次/d,阿莫西林0.5 g, 2次/d,克拉霉素0.5 g, 2次/d, 治療14 d;治療組同對(duì)照組, 14 d后加葉酸 5 mg, 胃復(fù)春 4片, 3 次/d,服 3個(gè)月。6個(gè)月后復(fù)查胃鏡、病理, 結(jié)果顯示:治療組癥狀療效及病理療效分別為94.44%和83.33%, 明顯高于對(duì)照組的 75%和56.25%(P<0.01),提示中西醫(yī)聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純西藥治療。陳欣童等對(duì)胃炎康加維酶素對(duì)PLGC的作用及其機(jī)理研究, 以及陳士軍在中西醫(yī)結(jié)合治療PLGC 158例研究證實(shí),中西醫(yī)結(jié)合治療PLGC有顯著療效, 明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥的對(duì)照組。

PLGC的研究雖然取得了較大的突破, 但仍然存在不少問題。實(shí)驗(yàn)治療研究中動(dòng)物造模時(shí)間長, 與人病變不盡相同, 需要改善;中醫(yī)治療PLGC存在療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、病因病機(jī)相結(jié)合等問題;西藥治療療效報(bào)道不一, 內(nèi)鏡下黏膜切除和剝離難度較大, 并且有大出血穿孔的風(fēng)險(xiǎn), 內(nèi)鏡下高頻電切治療、內(nèi)鏡下氬氣刀治療、內(nèi)鏡下光治療、內(nèi)鏡下微波治療有待更進(jìn)一步普及推廣。中西醫(yī)結(jié)合治療PLGC, 互相取長補(bǔ)短, 但多限于臨床觀察,缺乏臨床雙盲對(duì)照研究, 有待我們深入探討。

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